151.2.1 Genetica van HLRCC
Hereditaire leiomyomatose en niercelkanker (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150.800) is een syndroom dat wordt gekenmerkt door de ontwikkeling van cutane en uteriene leiomyomen en nierkanker. Multiple cutane and uterine leiomyomas (MCUL) werd voor het eerst beschreven in 1973 door Reed et al. als een autosomaal dominant syndroom (1). In 2001 werden twee families met zowel nierkanker als multipele cutane en uteriene leiomyomen door Aaltonen et al. gerapporteerd en aangeduid als HLRCC (2). In hun verslag speculeerden zij dat dit syndroom een variant is van het eerder beschreven syndroom. Zij merkten ook de agressiviteit en de verschillende histologie van de nierkankers bij patiënten met HLRCC op (3). De regio die het gen bevat werd met behulp van linkage in kaart gebracht op 1q42-44. Het gen waarin mutaties verantwoordelijk waren voor HLRCC werd snel geïdentificeerd als fumaraat hydratase (FH) door een internationaal consortium (4). Individuen met een enkelvoudige mutatie in FH ontwikkelen HLRCC; die met biallelische mutaties (homozygoot of samengestelde heterozygoot) ontwikkelen fumaraathydratase deficiëntie (FHD). FHD is een zeldzame stofwisselingsziekte waarbij patiënten fumaarzuurafbraak, progressieve encefalopathie, hypotonie, gebrek aan doorbloeding en epileptische aanvallen ontwikkelen (5-12). Patiënten met FHD overleven meestal niet na de eerste levensmaanden, hoewel er enkele lichtere gevallen zijn beschreven (11,12). Familieleden van deze patiënten hebben cutane en uteriene leiomyomen ontwikkeld, en lopen als zodanig het risico om nierkanker te ontwikkelen (4,11).
Er zijn meer dan 300 families beschreven met HLRCC (13-15). Het percentage patiënten en families met een persoonlijke of familiale medische voorgeschiedenis (b.v. meervoudige cutane leiomyomen of papillaire nierkanker type twee) waarbij mutaties in FH werden vastgesteld, varieerde sterk naargelang het onderzoek. In de eerste rapporten, die 56 HLRCC families van het Amerikaanse National Cancer Institute (NCI) omvatten, bleken 52 (93%) mutaties in FH te hebben (16,17). Bij uitbreiding van het fenotype is het percentage gedaald, zoals in de studie van het Franse National Cancer Institute “Inherited predisposition to kidney cancer” netwerk, waarbij slechts in 71% (40/56) mutaties werden gevonden (13). Er is echter niet gesuggereerd dat er bijkomende predispositiegenen voor HLRCC bestaan. De groep van het NCI vond mutaties verspreid over het gen, terwijl het Multiple Leiomyoma Consortium aanvankelijk een clustering van mutaties in de 5′ regio van het gen rapporteerde, maar dat is veranderd met de identificatie van bijkomende families (4). Alle soorten puntmutaties zijn gemeld, waarbij missense mutaties verreweg het meest voorkomen (57%; 191/337) in de FH-mutatiedatabase (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) (15). Grote genomische deleties zijn beschreven maar zijn zeldzaam (4,16,18,19). Er zijn enkele recurrente mutaties bij FH gerapporteerd, waaronder c.905-1G>A in families met een Joods-Iraanse achtergrond; p.R58P, dat in verschillende families is gezien; en nucleotide 698 lijkt een mutatie-hotspot te zijn die leidt tot p.R233H en p.R233C (4,18,20). Er wordt verondersteld dat missense mutaties een dominant negatief effect hebben. Aangezien FH bestaat als heterotetrameer, zou slechts één op de 16 subeenheden volledig uit wild-type eiwit bestaan als één allel codeerde voor een veranderd eiwit. Dit paradigma zou vergelijkbaar zijn met dat bij andere klassieke genetische syndromen, zoals collageenaandoeningen. Recente studies hebben echter een vergelijkbare vermindering van de activiteit van FH aangetoond bij patiënten met zowel missense als truncating mutaties, met ten minste 50%, wat suggereert dat de dominant negatieve hypothese in vivo niet juist is (13). De lagere fumaraathydratase enzymactiviteit bij getroffen patiënten is voorgesteld als methode voor screening van familieleden, maar genetische tests blijven een efficiëntere methode om getroffen personen op te sporen (21).
Er zijn in meerdere studies geen genotype-fenotype correlaties gerapporteerd; in feite is er in meerdere gevallen intrafamiliaire heterogeniteit waargenomen, ondanks vergelijkbare verminderingen in FH activiteit (13). De penetrantie voor de volledige fenotypische manifestaties van HLRCC is nog niet volledig gedefinieerd, hoewel zoals bij vele kanker-gevoeligheidssyndromen, naarmate meer families worden getest, individuen met mutaties maar zonder manifestaties van de ziekte zijn geïdentificeerd. Deze bevinding heeft geleid tot de overweging van modifiers van penetrantie, en als zodanig werd een familie-gebaseerde studie gedaan om te proberen andere gekoppelde genen te identificeren, maar er werd geen modifier gevonden (22). Deze studie was echter beperkt in opzet en lager, en er kunnen modifiers van penetrantie bestaan, hetzij genetisch, hetzij in de omgeving.
Mutatie screening is voorgesteld voor alle sporadische gevallen van papillaire type II nierkanker met het juiste histologische subtype, met name in de setting van een positieve familiegeschiedenis en ziekte die vroeg begint (23). Verschillende studies hebben patiënten met geïsoleerd papillair type II onderzocht, waarbij bij 17% mutaties werden geïdentificeerd; er moet echter pathologisch onderzoek worden verricht om patiënten te selecteren (13). Een serie patiënten met vroeg ontstane baarmoeder leiomyosarcoom (gediagnosticeerd onder de leeftijd van 45 jaar) werd gescreend, en slechts 1/67 (1,5%) bleken mutaties te hebben; genetisch testen op FH-mutaties zou in die populatie niet kosteneffectief zijn (24). Mutatietesten moeten echter ook worden overwogen in families met meerdere vrouwen met agressieve baarmoederleiomyomen (25).