151.2.1 HLRCCの遺伝
Hereditary leiomyomatosis and renal-cell cancer (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150,800) は皮膚および子宮筋腫と腎がんの発生が特徴の症候群である。 多発性皮膚・子宮平滑筋腫（MCUL）は、1973年にReedらによって常染色体優性遺伝する症候群として最初に報告されました(1)。 2001年、Aaltonenらにより多発性皮膚・子宮平滑筋腫に加え腎癌を有する2家族が報告され、HLRCCと名付けられた(2)。 この報告で彼らは、本症は先に述べた症例の変種であると推測しています。 彼らはまた、HLRCC患者の腎臓癌の侵襲性と明確な組織型に注目した(3)。 この遺伝子を含む領域は、1q42-44への連鎖を利用してマッピングされた。 HLRCCの原因となっている変異のある遺伝子は、国際コンソーシアムによって、フマル酸ヒドラターゼ（FH）であるとすぐに同定された（4）。 FHの単一変異を持つ人はHLRCCを発症し、二重変異（ホモ接合体または複合ヘテロ接合体）を持つ人はフマル酸ヒドラターゼ欠損症（FHD）を発症します。 FHDは、フマル酸尿症、進行性脳症、筋緊張低下、成長障害、発作を発症するまれな代謝性疾患である(5-12)。 FHDの患者は、通常、生後数ヶ月を越えて生存することはできませんが、より軽症の患者も報告されています(11,12)。 これらの患者の親族は皮膚や子宮平滑筋腫を発症することが報告されており、そのため腎癌を発症するリスクがある(4,11)。
300以上の家族がHLRCCについて報告されている(13-15)。 個人的または家族的な病歴（例えば、多発性皮膚平滑筋腫や2型乳頭状腎癌）を持つ患者や家族のうち、FHの変異が確認された割合は、研究によって大きく異なっている。 米国国立癌研究所（NCI）で受診した56家族のHLRCCを網羅した最初の報告では、52家族（93％）にFHの変異が認められた（16,17）。 表現型を広げると、フランス国立がん研究所の「腎臓がんに対する遺伝的素因」ネットワークの研究のように、71％（40/56）にしか変異が見つからず、その割合は減少している（13）。 しかし、HLRCCにさらなる素因遺伝子が存在するとの指摘はない。 NCIを拠点とするグループは、遺伝子全体に散在する変異を発見した。一方、多発性平滑筋腫コンソーシアムは、当初、遺伝子の5′領域に変異が集中していると報告したが、追加の家族の特定により変化している(4)。 あらゆるタイプの点突然変異が報告されているが、FH突然変異データベース（http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH）ではミスセンス突然変異が圧倒的に多い（57％；191/337）(15)。 大きなゲノム欠失も報告されているが、稀である(4,16,18,19)。 ユダヤ系イラン人の家系ではc.905-1G>A、いくつかの家系で見られるp.R58P、698番はp.R233Hとp.R233Cにつながる変異のホットスポットと思われるなど、FHではいくつかの再発変異の報告がある (4,18,20). ミセンス変異は優性遺伝であることが推測されている。 FHはヘテロ4量体として存在するので、もしある対立遺伝子が変化したタンパク質をコードしていたとしても、16個のサブユニットのうち1個だけが野生型タンパク質で構成されていることになる。 このパラダイムは、膠原病など他の古典的な遺伝的症候群に見られるものと同様である。 しかし、最近の研究では、ミスセンス変異とトランケート変異の両方でFH活性が同様に低下し、少なくとも50％低下することが証明された。このことは、優性否定説が生体内では正しくないことを示唆している(13)。 罹患者におけるフマル酸ヒドラターゼ酵素活性の低下は、家族のスクリーニング方法として提案されているが、罹患者を検出するためには遺伝子検査がより効率的な方法であることに変わりはない(21)。
複数の研究で遺伝子型-表現型の相関は報告されていない。実際、FH活性が同様に低下するにもかかわらず、家族内不均一性が複数例で観察されている (13)． HLRCCの完全な表現型の浸透度はまだ完全に定義されていないが、多くの癌感受性症候群と同様に、多くの家族が検査されるにつれて、突然変異を持つが疾患の発現がない個人が同定されてきている。 この発見により、浸透性の修飾因子が検討されるようになり、他の関連遺伝子の同定を試みる家族ベースの研究が行われたが、修飾因子は同定されなかった(22)。
変異スクリーニングは、特に家族歴が陽性で早期発症の場合、適切な組織学的サブタイプを持つすべての散発性II型乳頭状腎臓癌の症例に対して提案されている(23)。 いくつかの研究では、孤立性II型乳頭癌患者を対象とし、17％に突然変異を同定している。しかし、患者の選別には病理学的スクリーニングを行う必要がある(13)。 早期発症の子宮平滑筋肉腫患者（45歳未満で診断）を対象にスクリーニングを行ったところ、1/67（1.5%）にしか変異が認められなかった。この集団では、FH変異の遺伝子検査はコスト的に不利である（24）。 しかし、侵攻性子宮平滑筋腫の女性が複数いる家系では、変異検査も考慮する必要がある（25）
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