151.2.1 Genética do HLRCC
Leiomiomatose hereditária e câncer de células renais (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150.800) é uma síndrome caracterizada pelo desenvolvimento de leiomiomas cutâneos e uterinos e câncer renal. Os leiomiomas cutâneos e uterinos múltiplos (MMCU) foram inicialmente descritos em 1973 por Reed et al. como uma síndrome autossômica dominante (1). Em 2001, duas famílias foram relatadas com câncer renal, assim como múltiplos leiomiomas cutâneos e uterinos por Aaltonen et al. e denominados HLRCC (2). Em seu relato, eles especularam que esta síndrome é uma variante da descrita anteriormente. Também notaram a agressividade e a histologia distinta dos cânceres renais em pacientes com HLRCC (3). A região contendo o gene foi mapeada usando a ligação a 1q42-44. O gene no qual as mutações foram responsáveis pela HLRCC foi rapidamente identificado como hidratase fumarada (FH) por um consórcio internacional (4). Indivíduos com uma única mutação em FH desenvolvem HLRCC; aqueles com mutações bialleicas (homozigotos ou heterozigotos compostos) desenvolvem deficiência de fumarate hydratase (FHD). A DHA é uma doença metabólica rara na qual os pacientes desenvolvem acidúria fumárica, encefalopatia progressiva, hipotonia, insucesso de desenvolvimento e convulsões (5-12). Os doentes com DAF normalmente não sobrevivem para além dos primeiros meses de vida, embora tenham sido descritos alguns indivíduos mais suavemente afectados (11,12). Parentes destes pacientes têm sido relatados para desenvolver leiomiomas cutâneos e uterinos e, como tal, estão em risco de desenvolver câncer renal (4,11).
Mais de 300 famílias têm sido descritas com HLRCC (13-15). A porcentagem de pacientes e famílias que têm histórico médico pessoal ou familiar (por exemplo, leiomiomas cutâneos múltiplos ou câncer renal papilar tipo dois) identificados com mutações na HLRCC tem variado substancialmente dependendo do estudo. Nos relatórios iniciais, abrangendo 56 famílias de HLRCC observadas no US National Cancer Institute (NCI), foram encontradas 52 (93%) com mutações na HF (16,17). Expandindo o fenótipo, a porcentagem diminuiu, como no estudo da rede “Herted predisposition to kidney cancer” do Instituto Nacional de Câncer francês, que encontrou mutações apenas em 71% (40/56) (13). Entretanto, não houve sugestão de que existam genes de predisposição adicionais para o HLRCC. O grupo baseado no NCI encontrou mutações espalhadas pelo gene, enquanto o Multiple Leiomyoma Consortium reportou inicialmente a agregação de mutações na região do gene 5′, mas isso mudou com a identificação de famílias adicionais (4). Todos os tipos de mutações pontuais foram relatados, sendo de longe as mutações missense as mais predominantes (57%; 191/337) no banco de dados de mutações FH (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) (15). Grandes deleções genômicas foram descritas, mas são raras (4,16,18,19). Tem havido algumas mutações recorrentes relatadas em FH, incluindo c.905-1G>A em famílias de origem judaica iraniana; p.R58P, que foi visto em várias famílias; e nucleotide 698 parece ser um hotspot mutacional levando a p.R233H e p.R233C (4,18,20). Mutações de Missense têm sido postuladas para ter um efeito negativo dominante. Como FH existe como heterotetramer, apenas uma em 16 subunidades seria composta inteiramente de proteína do tipo selvagem se um alelo codificasse uma proteína alterada. Este paradigma seria semelhante ao observado em outras síndromes genéticas clássicas, tais como as doenças do colágeno. Entretanto, estudos recentes têm demonstrado reduções semelhantes da atividade de FH em pacientes com mutações tanto missense quanto truncating, diminuídas em pelo menos 50%, sugerindo que a hipótese negativa dominante não é correta in vivo (13). A menor atividade enzimática da fumarato hidratase em pacientes afetados tem sido proposta como método para triagem de membros da família, porém os testes genéticos continuam sendo um método mais eficiente para detectar indivíduos afetados (21).
Não foram relatadas correlações genótipo-fenótipo em múltiplos estudos; de fato, heterogeneidade intrafamiliar tem sido observada em múltiplos casos, apesar de diminuições semelhantes na atividade de HF (13). A penetração para as manifestações fenotípicas completas do HLRCC ainda não foi totalmente definida, embora de forma semelhante a muitas síndromes de suscetibilidade ao câncer, já que mais famílias são testadas, indivíduos com mutações mas nenhuma manifestação de doença foi identificada. Esta descoberta levou à consideração de modificadores de penetração e, como tal, foi feito um estudo baseado na família para tentar identificar outros genes ligados, mas não foi identificado um modificador (22). Entretanto, este estudo foi limitado no desenho e inferior, e modificadores de penetrance, sejam genéticos ou ambientais, podem existir.
A triagem da mutação foi sugerida para todos os casos esporádicos de câncer renal papilar tipo II com o subtipo histológico apropriado, particularmente no cenário de uma história familiar positiva e doença de início de vida (23). Vários estudos têm analisado pacientes com papilas tipo II isoladas, identificando mutações em 17%; entretanto, a triagem patológica deve ser feita para selecionar os pacientes (13). Uma série de pacientes com leiomiossarcoma uterino precoce (diagnosticado abaixo dos 45 anos de idade) foi rastreada, e apenas 1/67 (1,5%) encontraram mutações; testes genéticos para mutações de FH não seriam eficazes em termos de custo nessa população (24). Entretanto, o teste de mutação também precisa ser considerado em famílias com múltiplas mulheres com leiomiomas uterinos agressivos (25).