151.2.1 Genetyka HLRCC
Hereditary leiomyomatosis and renal-cell cancer (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150,800) jest zespołem charakteryzującym się rozwojem skórnych i macicznych leiomyoma oraz rakiem nerki. Zespół MCUL (Multiple cutaneous and uterine leiomyomas) został pierwotnie opisany w 1973 roku przez Reeda i wsp. jako zespół autosomalny dominujący (1). W 2001 roku Aaltonen i wsp. opisali dwie rodziny z rakiem nerki oraz mnogimi skórno-macicznymi leiomyoma i określili je jako HLRCC (2). W swoim raporcie spekulowali oni, że zespół ten jest wariantem opisanego wcześniej. Zwrócili również uwagę na agresywność i odmienną histologię nowotworów nerek u pacjentów z HLRCC (3). Region zawierający gen został zmapowany metodą linkage do 1q42-44. Gen, w którym mutacje były odpowiedzialne za HLRCC, został szybko zidentyfikowany przez międzynarodowe konsorcjum jako hydrataza fumaranu (FH) (4). Osoby z pojedynczą mutacją w FH rozwijają HLRCC; osoby z mutacjami biallelicznymi (homozygotyczne lub złożone heterozygoty) rozwijają niedobór hydratazy fumaranu (FHD). FHD jest rzadką chorobą metaboliczną, w której u pacjentów rozwija się kwasica fumarowa, postępująca encefalopatia, hipotonia, brak przyrostu masy ciała i drgawki (5-12). Pacjenci z FHD zazwyczaj nie przeżywają dłużej niż kilka pierwszych miesięcy życia, chociaż opisano przypadki osób z łagodną postacią choroby (11,12). U krewnych tych pacjentów odnotowano występowanie skórnych i macicznych leiomyoma, i jako tacy są oni narażeni na ryzyko rozwoju raka nerki (4,11).
Opisano ponad 300 rodzin z HLRCC (13-15). Odsetek pacjentów i rodzin, u których w osobistym lub rodzinnym wywiadzie medycznym (np. mnogie skórne leiomyoma lub brodawkowaty rak nerki typu drugiego) zidentyfikowano mutacje w FH, różnił się znacznie w zależności od badania. W pierwszych doniesieniach, obejmujących 56 rodzin HLRCC badanych w amerykańskim National Cancer Institute (NCI), u 52 (93%) stwierdzono mutacje w FH (16,17). Rozszerzając fenotyp, odsetek ten zmniejszył się, jak w badaniu sieci francuskiego National Cancer Institute „Inherited predisposition to kidney cancer”, w którym mutacje stwierdzono tylko u 71% (40/56) (13). Nie sugerowano jednak istnienia dodatkowych genów predyspozycji do HLRCC. Grupa z siedzibą w NCI znalazła mutacje rozproszone w całym genie, podczas gdy Multiple Leiomyoma Consortium początkowo donosiło o skupiskach mutacji w regionie 5′ genu, ale to się zmieniło wraz z identyfikacją dodatkowych rodzin (4). Wszystkie typy mutacji punktowych zostały zgłoszone, z mutacjami typu missense zdecydowanie przeważającymi (57%; 191/337) w bazie danych mutacji FH (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) (15). Opisywano również duże delecje genomowe, ale są one rzadkie (4,16,18,19). W FH odnotowano kilka powtarzających się mutacji, w tym c.905-1G>A w rodzinach pochodzenia żydowsko-irańskiego; p.R58P, którą zaobserwowano w kilku rodzinach; a nukleotyd 698 wydaje się być mutacyjnym hotspotem prowadzącym do p.R233H i p.R233C (4,18,20). Postuluje się, że mutacje typu missense mają dominujący efekt negatywny. Ponieważ FH istnieje jako heterotetramer, tylko jedna na 16 podjednostek składałaby się całkowicie z białka typu dzikiego, gdyby jeden allel kodował zmienione białko. Ten paradygmat byłby podobny do tego, jaki obserwuje się w innych klasycznych zespołach genetycznych, takich jak zaburzenia kolagenowe. Jednak ostatnie badania wykazały podobne obniżenie aktywności FH u pacjentów zarówno z mutacją missense, jak i mutacją truncating, obniżoną o co najmniej 50%, co sugeruje, że dominująca negatywna hipoteza nie jest poprawna in vivo (13). Niższa aktywność enzymatyczna hydratazy fumaranu u pacjentów dotkniętych chorobą została zaproponowana jako metoda przesiewowa dla członków rodziny, jednak badania genetyczne pozostają bardziej skuteczną metodą wykrywania osób dotkniętych chorobą (21).
Nie odnotowano korelacji genotyp-fenotyp w wielu badaniach; w rzeczywistości wewnątrzrodzinna heterogenność została zaobserwowana w wielu przypadkach, pomimo podobnych spadków aktywności FH (13). Penetracja dla pełnych objawów fenotypowych HLRCC nie została jeszcze w pełni określona, chociaż podobnie jak w przypadku wielu zespołów podatności na nowotwory, w miarę jak badane są kolejne rodziny, identyfikowane są osoby z mutacjami, ale bez objawów choroby. To odkrycie doprowadziło do rozważenia czynników modyfikujących penetrację i w związku z tym przeprowadzono badanie oparte na rodzinie, aby spróbować zidentyfikować inne powiązane geny, ale nie zidentyfikowano modyfikatora (22). Jednakże badanie to było ograniczone pod względem projektu i niższe, a modyfikatory penetracji, zarówno genetyczne, jak i środowiskowe, mogą istnieć.
Przesiewowe badanie mutacji zostało zasugerowane dla wszystkich sporadycznych przypadków brodawkowatego raka nerki typu II z odpowiednim podtypem histologicznym, szczególnie w ustawieniu pozytywnego wywiadu rodzinnego i wczesnego początku choroby (23). W kilku badaniach analizowano pacjentów z izolowanym brodawkowatym typem II, identyfikując mutacje u 17%; jednakże, w celu selekcji pacjentów należy przeprowadzić przesiewowe badania patologiczne (13). W serii pacjentów z leiomyosarcoma macicy o wczesnym początku (rozpoznanym w wieku poniżej 45 lat) przeprowadzono badania przesiewowe i tylko u 1/67 (1,5%) stwierdzono obecność mutacji; badania genetyczne w kierunku mutacji FH nie byłyby efektywne kosztowo w tej populacji (24). Badanie mutacji należy jednak rozważyć również w rodzinach, w których występuje wiele kobiet z agresywnymi leiomyoma macicy (25).
.