151.2.1 Genetik des HLRCC
Hereditäre Leiomyomatose und Nierenzellkrebs (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150.800) ist ein Syndrom, das durch die Entwicklung von kutanen und uterinen Leiomyomen und Nierenkrebs gekennzeichnet ist. Multiple kutane und uterine Leiomyome (MCUL) wurden erstmals 1973 von Reed et al. als autosomal dominantes Syndrom beschrieben (1). Im Jahr 2001 berichteten Aaltonen et al. über zwei Familien mit Nierenkrebs sowie multiplen kutanen und uterinen Leiomyomen und bezeichneten sie als HLRCC (2). In ihrem Bericht spekulierten sie, dass dieses Syndrom eine Variante des zuvor beschriebenen Syndroms ist. Sie wiesen auch auf die Aggressivität und die besondere Histologie der Nierenkarzinome bei Patienten mit HLRCC hin (3). Die Region, in der sich das Gen befindet, wurde mittels Kopplung auf 1q42-44 kartiert. Das Gen, in dem Mutationen für HLRCC verantwortlich waren, wurde von einem internationalen Konsortium schnell als Fumarat-Hydratase (FH) identifiziert (4). Personen mit einer einzigen FH-Mutation entwickeln HLRCC; Personen mit biallelischen Mutationen (homozygot oder compound heterozygot) entwickeln Fumarat-Hydratase-Mangel (FHD). FHD ist eine seltene Stoffwechselerkrankung, bei der die Patienten Fumarsäureurie, progressive Enzephalopathie, Hypotonie, Gedeihstörung und Krampfanfälle entwickeln (5-12). Patienten mit FHD überleben in der Regel nicht länger als die ersten Lebensmonate, obwohl auch einige leichter betroffene Personen beschrieben wurden (11,12). Es wurde berichtet, dass Verwandte dieser Patienten kutane und uterine Leiomyome entwickeln und somit ein Risiko haben, an Nierenkrebs zu erkranken (4,11).
Über 300 Familien mit HLRCC sind beschrieben worden (13-15). Der Prozentsatz der Patienten und Familien mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte (z. B. multiple kutane Leiomyome oder papilläres Nierenkarzinom vom Typ 2), bei denen FH-Mutationen festgestellt wurden, variiert je nach Studie erheblich. In den ersten Berichten über 56 HLRCC-Familien, die am US-amerikanischen National Cancer Institute (NCI) untersucht wurden, wurden bei 52 (93 %) FH-Mutationen festgestellt (16,17). Bei einer Erweiterung des Phänotyps ist der Prozentsatz gesunken, wie in der Studie des französischen National Cancer Institute „Inherited predisposition to kidney cancer“, in der nur in 71 % (40/56) Mutationen gefunden wurden (13). Es gibt jedoch keinen Hinweis darauf, dass es zusätzliche Prädispositionsgene für HLRCC gibt. Die Gruppe des NCI fand Mutationen, die über das gesamte Gen verstreut sind, während das Multiple Leiomyoma Consortium zunächst von einer Häufung von Mutationen in der 5′-Region des Gens berichtete, was sich jedoch mit der Identifizierung weiterer Familien geändert hat (4). Es wurden alle Arten von Punktmutationen gemeldet, wobei in der FH-Mutationsdatenbank (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) Fehlmutationen bei weitem am häufigsten vorkommen (57 %; 191/337) (15). Große genomische Deletionen wurden beschrieben, sind aber selten (4,16,18,19). Es wurden einige wiederkehrende Mutationen bei FH gemeldet, darunter c.905-1G>A in Familien mit jüdisch-iranischem Hintergrund; p.R58P, das in mehreren Familien beobachtet wurde; und Nukleotid 698 scheint ein Mutations-Hotspot zu sein, der zu p.R233H und p.R233C führt (4,18,20). Es wurde postuliert, dass Missense-Mutationen eine dominant negative Wirkung haben. Da FH als Heterotetramer vorliegt, würde nur eine von 16 Untereinheiten vollständig aus Wildtyp-Protein bestehen, wenn ein Allel für ein verändertes Protein kodiert. Dieses Paradigma wäre ähnlich wie bei anderen klassischen genetischen Syndromen, z. B. bei Kollagenerkrankungen. Jüngste Studien haben jedoch gezeigt, dass die FH-Aktivität bei Patienten mit Missense- und Truncating-Mutationen in ähnlicher Weise abnimmt, und zwar um mindestens 50 %, was darauf hindeutet, dass die dominant-negative Hypothese in vivo nicht zutrifft (13). Die geringere enzymatische Aktivität der Fumarat-Hydratase bei den betroffenen Patienten wurde als Methode für das Screening von Familienmitgliedern vorgeschlagen, aber Gentests sind nach wie vor eine effizientere Methode zur Erkennung betroffener Personen (21).
In mehreren Studien wurden keine Genotyp-Phänotyp-Korrelationen festgestellt; vielmehr wurde in mehreren Fällen eine intrafamiliäre Heterogenität beobachtet, obwohl die FH-Aktivität ähnlich abnahm (13). Die Penetranz für die vollständigen phänotypischen Manifestationen des HLRCC muss noch vollständig definiert werden, obwohl ähnlich wie bei vielen Krebs-Suszeptibilitätssyndromen mit zunehmender Zahl der getesteten Familien auch Personen mit Mutationen, aber ohne Krankheitsmanifestationen identifiziert wurden. Diese Erkenntnis hat dazu geführt, dass über Modifikatoren der Penetranz nachgedacht wird, und so wurde in einer familienbasierten Studie versucht, andere damit verbundene Gene zu identifizieren, wobei jedoch kein Modifikator gefunden wurde (22). Diese Studie war jedoch vom Design her begrenzt und weniger umfangreich, und möglicherweise gibt es genetische oder umweltbedingte Modifikatoren der Penetranz.
Ein Mutationsscreening wurde für alle sporadischen Fälle von papillärem Nierenkrebs vom Typ II mit dem entsprechenden histologischen Subtyp vorgeschlagen, insbesondere bei positiver Familienanamnese und frühem Auftreten der Krankheit (23). Mehrere Studien haben sich mit Patienten mit isoliertem papillärem Typ II befasst und bei 17 % Mutationen identifiziert; zur Auswahl der Patienten sollte jedoch ein pathologisches Screening durchgeführt werden (13). Bei einer Reihe von Patientinnen mit einem früh auftretenden Uterus-Leiomyosarkom (diagnostiziert unter 45 Jahren) wurden nur bei 1/67 (1,5 %) Mutationen festgestellt; ein Gentest auf FH-Mutationen wäre in dieser Population nicht kosteneffizient (24). Mutationstests müssen jedoch auch in Familien mit mehreren Frauen mit aggressiven Uterusleiomyomen in Betracht gezogen werden (25).