151.2.1 Genetik för HLRCC
Hereditär leiomyomatos och njurcellscancer (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150 800) är ett syndrom som kännetecknas av utveckling av kutana och uterina leiomyomom och njurcancer. Multipla kutana och uterina leiomyomier (MCUL) beskrevs ursprungligen 1973 av Reed et al. som ett autosomalt dominant syndrom (1). År 2001 rapporterades två familjer med njurcancer samt multipla kutana och uterina leiomyomier av Aaltonen et al. och benämndes HLRCC (2). I sin rapport spekulerade de i att detta syndrom är en variant av det tidigare beskrivna. De noterade också aggressiviteten och den distinkta histologin hos njurcancer hos patienter med HLRCC (3). Regionen som innehåller genen kartlades med hjälp av koppling till 1q42-44. Den gen i vilken mutationer var ansvariga för HLRCC identifierades snabbt som fumarathydratas (FH) av ett internationellt konsortium (4). Personer med en enskild mutation i FH utvecklar HLRCC, medan personer med bialleliska mutationer (homozygota eller sammansatta heterozygoter) utvecklar fumarathydratasbrist (FHD). FHD är en sällsynt metabolisk sjukdom där patienterna utvecklar fumarsyreuri, progressiv encefalopati, hypotoni, bristande tillväxt och kramper (5-12). Patienter med FHD överlever vanligen inte längre än de första månaderna i livet, även om några mer lindrigt drabbade individer har beskrivits (11,12). Släktingar till dessa patienter har rapporterats utveckla kutana och uterina leiomyomier, och som sådana löper de risk att utveckla njurcancer (4,11).
Över 300 familjer har beskrivits med HLRCC (13-15). Procentandelen patienter och familjer som har personlig eller familjär sjukdomshistoria (t.ex. multipla kutana leiomyomier eller papillär njurcancer av typ två) som identifierats med mutationer i FH har varierat avsevärt beroende på studien. I de första rapporterna, som omfattade 56 HLRCC-familjer som behandlades vid det amerikanska National Cancer Institute (NCI), konstaterades 52 (93 %) ha mutationer i FH (16,17). När man utvidgar fenotypen har procentandelen minskat, som i studien av nätverket ”Inherited predisposition to kidney cancer” från det franska nationella cancerinstitutet, där man fann mutationer hos endast 71 % (40/56) (13). Det har dock inte föreslagits att det finns ytterligare predispositionsgener för HLRCC. Den grupp som är baserad vid NCI fann mutationer spridda över genen, medan Multiple Leiomyoma Consortium ursprungligen rapporterade kluster av mutationer i genens 5′-region, men detta har ändrats i och med identifieringen av ytterligare familjer (4). Alla typer av punktmutationer har rapporterats, med missense-mutationer som den överlägset vanligaste (57 %; 191/337) i FH-mutationsdatabasen (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) (15). Stora genomiska deletioner har beskrivits men är sällsynta (4,16,18,19). Det har rapporterats några återkommande mutationer i FH, bland annat c.905-1G>A i familjer med judisk iransk bakgrund, p.R58P, som har setts i flera familjer, och nukleotid 698 verkar vara en mutationshotspot som leder till p.R233H och p.R233C (4,18,20). Missense-mutationer har postulerats ha en dominant negativ effekt. Eftersom FH existerar som en heterotetramer skulle endast en av 16 underenheter bestå helt av vildtypsprotein om en allel kodade för ett förändrat protein. Detta paradigm skulle likna det som ses i andra klassiska genetiska syndrom, t.ex. kollagensjukdomar. Nya studier har dock visat liknande minskningar av FH-aktiviteten hos patienter med både missense- och trunkerande mutationer, minskad med minst 50 %, vilket tyder på att den dominerande negativa hypotesen inte är korrekt in vivo (13). Den lägre enzymatiska aktiviteten för fumarathydratas hos drabbade patienter har föreslagits som en metod för screening av familjemedlemmar, men genetisk testning förblir en effektivare metod för att upptäcka drabbade individer (21).
Ingen genotyp-fenotypkorrelation har rapporterats i flera studier; faktum är att intrafamiliär heterogenitet har observerats i flera fall, trots liknande minskningar av FH-aktiviteten (13). Penetransen för de fullständiga fenotypiska manifestationerna av HLRCC har ännu inte helt definierats, även om man i likhet med många cancerkänslighetssyndrom, i takt med att fler familjer testas, har identifierat individer med mutationer men utan sjukdomsmanifestationer. Detta resultat har lett till att man har övervägt modifierande faktorer för penetrans, och därför gjordes en familjebaserad studie för att försöka identifiera andra kopplade gener, men ingen modifierande faktor kunde identifieras (22). Denna studie var dock begränsad i utformning och lägre, och modifierare av penetrans, antingen genetiska eller miljömässiga, kan finnas.
Mutationsscreening har föreslagits för alla sporadiska fall av papillär njurcancer av typ II med lämplig histologisk subtyp, särskilt i samband med en positiv familjehistoria och tidigt insjuknande (23). Flera studier har tittat på patienter med isolerad papillär typ II och identifierat mutationer hos 17 %; patologisk screening bör dock göras för att välja ut patienter (13). En serie patienter med tidigt insättande uterint leiomyosarkom (diagnostiserat under 45 års ålder) undersöktes, och endast 1/67 (1,5 %) visade sig ha mutationer; genetisk testning för FH-mutationer skulle inte vara kostnadseffektivt i den populationen (24). Mutationsundersökningar måste dock också övervägas i familjer med flera kvinnor med aggressiva leiomyom i livmodern (25).