Vähän kolmannes maapallon 7,25 miljardista ihmisestä, mukaan lukien arviolta 60 miljoonaa ihmistä Yhdysvalloissa, on kroonisesti sairastunut alkueläin Toxoplasma gondii -bakteeriin. Toimiva immuunijärjestelmä voi pitää loisen kurissa, joten vain vähemmistöllä tartunnan saaneista on merkittäviä oireita. Mutta kun pahaa aavistamaton nainen saa tartunnan raskauden aikana ja siirtää loisen syntymättömään lapseensa, seuraukset voivat olla vakavia.
Neihin kuuluvat aivojen, hermoston ja silmien tuhoisat vauriot. Nyt on yhä enemmän todisteita siitä, että joillakin ihmisillä, ehkä monilla ihmisillä, on hienovaraisempia oireita, jotka infektio laukaisee. Ehkä immuunivaste, joka pitää loiset kurissa, aiheuttaa sivullisia vahinkoja muualla. Tai ehkä loiset, jotka tuottavat hermovälittäjäainetta dopamiinia ja ovat vuorovaikutuksessa infektoimiensa solujen kanssa, muuttavat isäntänsä käyttäytymistä.” Kysyimme Toxoplasma gondii -viruksen ja toksoplasmoosin johtavalta auktoriteetilta, tohtori Rima McLeodilta, silmätautien & näkötieteen ja lastenlääketieteen professorilta ja Chicagon yliopiston toksoplasmoosikeskuksen lääketieteelliseltä johtajalta, suuren kysymyksen: Rima McLeod: Toxoplasma gondii on mikroskooppinen loinen, joka on sukua malariaa aiheuttavalle loiselle. Sillä on useita elinkaaren vaiheita.Tämä on tasavertainen loinen. Se tarttuu ihmisiin kaikkialla maailmassa kunnioittamatta paikkaa, etnistä alkuperää tai sosioekonomista asemaa, vaikka isännän geneettisellä perimällä onkin tärkeä rooli tartunnan ilmenemismuodoissa.
Ja entä toksoplasmoosi?
Toksoplasmoosilla tarkoitetaan tämän loisen aiheuttamia sairauksia. Pitäisi sanoa loiset. Olemme oppineet, että geneettisesti erilaiset loiset eroavat toisistaan niiden aiheuttamissa sairauksissa, jotka usein vaihtelevat maantieteellisen sijainnin mukaan. Esimerkiksi Yhdysvaltojen eri ilmastoalueilla esiintyy erilaisia geneettisiä loistyyppejä, jotka aiheuttavat eriasteisia tauteja.
Loinen voi aiheuttaa taudin akuutissa, aktiivisessa muodossaan, kun sen saavat vanhemmat lapset ja aikuiset. Joskus se vaurioittaa silmää ja toisinaan sydäntä tai aivoja tai aiheuttaa suurentuneita imusolmukkeita. Se on yleisin tarttuva syy silmän takaosan tuhoutumiseen. Sen jälkeen se lepää, mutta voi puhjeta uudelleen aktiivisena tuhoisassa muodossaan, kun immuunijärjestelmä ei ole normaali, kuten pahanlaatuisia kasvaimia tai aidsia sairastavilla henkilöillä tai immuunijärjestelmää tukahduttavan hoidon aikana. Tällöin loinen voi vaurioittaa aivoja tai muita elimiä.
Kun nainen saa tartunnan ensimmäisen kerran raskaana ollessaan ja siirtää loisen sikiöönsä, tämä aiheuttaa synnynnäisen loisinfektion. Se voi olla kauhea sairaus, kun sitä ei hoideta tai se saadaan kiinni liian myöhään. Silloin se voi aiheuttaa näön menetyksen, vakavan aivotulehduksen ja pysyviä neurologisia vaurioita.
Jopa silloin, kun syntymän yhteydessä ei ole vakavia oireita, se voi siirtyä lepotilasta aktiiviseen vaiheeseen ja aiheuttaa uusia vaurioita silmiin ja aivoihin. Siksi tartunnan seulonta raskaana olevilla naisilla on niin tärkeää.
Miten ihmiset saavat tartunnan?
Toxoplasma gondii voi tarttua useimpiin lämminverisiin eläimiin, myös ihmisiin, mutta ensisijainen isäntä, jossa geneettistä vaihtoa tapahtuu, ovat kissat. Ihminen voi saada tartunnan syömällä alikypsennettyä lihaa tai nauttimalla kissojen erittämiä ookystoja esimerkiksi pesemättömistä vihanneksista tai saastuneesta vedestä. Tunnistamaton kosketus ookystien kanssa voi tapahtua helposti, sillä akuutisti tartunnan saanut kissa voi erittää jopa 500 miljoonaa toksoplasma-okystaa kahdessa viikossa. Yksikin ookysta on tarttuva. Ne säilyvät lämpimässä kosteassa maaperässä ja vedessä vuoden ajan. Johns Hopkinsin yliopiston tutkimuksessa todettiin, että yhdyskuntatutkimuksissa mitattu vuosittainen ookystataakka on 3-434 ookystaa neliöjalkaa kohti. Heidän mukaansa nämä luvut nousevat huomattavasti ”alueilla, joilla kissat ulostavat valikoivasti”. Siksi tartunta on niin yleinen.
OK. Tuo on huolestuttavaa. Mitä tapahtuu, kun joku nielee muutaman ookystan?
T. gondii on pakollisesti solunsisäinen loinen. Se tarkoittaa, että sen on tartuttava isännän soluihin selviytyäkseen. Solut, joissa se lepotilassaan mieluiten elää, ovat aivoissa ja verkkokalvolla silmän takaosassa. Se tarttuu, piiloutuu ja lisääntyy hitaasti näissä soluissa. Kyseessä on krooninen, elinikäinen infektio.
Mitä tapahtuu ihmisille, jotka ovat immunologisesti normaaleja ja jotka eivät ole altistuneet ennen syntymää ja jotka saavat loisia myöhemmin?
Monet lääkärit ovat pitäneet tällaisia latentteja tai oireettomia tapauksia kliinisesti merkityksettöminä. Tutkimusryhmässäni ja laboratoriossani olemme keskittyneet aktiivisten infektioiden biologiaan, erityisesti lapsilla, ja siihen, miten niitä voitaisiin parhaiten ehkäistä tai hoitaa. Yli vuosikymmenen ajan on kuitenkin tehty useita tutkimuksia hienovaraisista tai vähemmän hienovaraisista muutoksista eläinten käyttäytymisessä, jotka liittyvät latenttiin T. gondii -infektioon. Tartunnan saaneet hiiret ja rotat esimerkiksi menettävät vastenmielisyytensä kissojen hajua ja erityisesti kissan virtsan hajua kohtaan. Tämä niin sanottu kuolemaan johtava kissojen vetovoima on vaarallista kaikille jyrsijöille, jotka infektio on tehnyt pelottomiksi; kissojen on helpompi saada ne kiinni ja syödä ne. Se hyödyttää kuitenkin kissoja, jotka hankkivat itselleen helpon aterian, ja se auttaa loisia, jotka saavat uuden reservoarin. havaitsimme, että kroonisesti tartunnan saaneilla hiirillä on muitakin käyttäytymismuutoksia, kuten jähmettyminen avoimella kentällä, huonompi hoito, tasapainon menettäminen ja heikentynyt tarttumisvoima. Nämä käyttäytymistavat ovat tyypillisiä epäterveelle vanhenemiselle. Kroonisesti tartunnan saaneiden hiirten aivot ovat pienemmät kuin normaalien kontrollien aivot. Löysimme loisia kystista neuroneissa, jotka olivat muodostaneet synapseja. Näemme myös tulehdusprosessia, erityisesti muistiin liittyvän aivojen osan sisällä ja sen vieressä.
Onko tällaisille käyttäytymismuutoksille olemassa vastine ihmisellä?
Aiemmin epäilin asiaa, mutta en ole enää niin varma siitä, että tämä käyttäytymismuutos koskee vain jyrsijöitä. Stanfordin yliopistossa hiljattain tehdyssä tutkimuksessa osoitettiin kroonisesti ja akuutisti tartunnan saaneiden raskaana olevien naisten veressä muutoksia immuunijärjestelmän molekyyleissä, joita ei ollut tartunnan saaneissa vertailukokeissa. Johns Hopkinsin yliopiston ryhmä havaitsi hienovaraista mutta spesifistä muistin heikkenemistä nuorilla ammattilaisilla, joilla oli vasta-aineita loistautia vastaan, verrattuna vastaaviin kontrolleihin.Useat tutkimusryhmät ovat tutkineet vaikutuksia persoonallisuuteen tai käyttäytymiseen ihmisillä. Nämä ryhmät ovat havainneet, että skitsofreniaa tai pakko-oireista häiriötä sairastavilla potilailla on tilastollisesti suurempi todennäköisyys saada T. gondii -infektio. Tartunnan saaneilla miehillä on hitaampi reaktioaika ja yli kaksi kertaa enemmän liikenneonnettomuuksia. On myös havaittu, että loisen vasta-aineet ovat yhteydessä kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön, itsetuhoiseen käyttäytymiseen ja jopa optimistiseen mielialaan, mikä saattaa liittyä loisen vaikutukseen dopamiiniin. Ranskassa, jossa arviolta 43 prosenttia ihmisistä kantaa T. gondii -bakteeria, tehtiin vuonna 2012 analyysi, jossa todettiin, että miehet, joilla on piilevä infektio, ovat yleensä ”dogmaattisempia, vähemmän itsevarmoja, mustasukkaisempia, vähemmän impulsiivisia ja järjestelmällisempiä kuin miehet, joilla ei ole tartuntaa”. Tartunnan saaneet naiset vaikuttivat lämpimämmiltä, tunnollisemmilta, sinnikkäämmiltä, epävarmemmilta ja tekopyhimmiltä.”
Miten tekopyhyyttä mitataan?
En tiedä, mitä tuosta tai monista assosiointitutkimuksista pitäisi ajatella, koska on vaikea tietää, kumpi oli ensin: tartunta vai ominaisuus. On eräs tiedemies, joka uskoo olevansa maanläheinen esimerkki ensimmäisestä henkilöstä. Tšekkiläinen tutkija Jaroslav Flegr, Prahan Kaarlen yliopiston professori, puhuu ja kirjoittaa muutoksista, joita hän huomasi omassa käyttäytymisessään sen jälkeen, kun hän sai T. gondii -tartunnan. Hän on väittänyt, että piilevä toksoplasmainfektio teki miehistä todennäköisemmin vetäytyviä, vihamielisiä tai epäsosiaalisia tai suorastaan ”kärttyisiä”. Tartunnan saaneet naiset sen sijaan etsivät lohtua sosiaalisista siteistä ja hoivasta. He ovat taipuvaisia hoivaamaan ja ystävystymään. Flegrin on tiedetty vertaavan heitä ”seksikissoihin”. Älkää kysykö, miten se liittyy pyhimykseen. Tämäntyyppistä tietoa on kirjallisuudessa, mutta sitä ei ole tällä hetkellä lopullisesti todistettu syy-seuraussuhteeksi.
Samoin, kärttyisää käyttäytymistä voi olla vaikea mitata, eikö niin?
Juuri niin, joten laboratoriomme keskittyy mieluummin ymmärtämään, miten T. gondii tekee tuhojaan, geenejä, jotka käynnistävät tämän prosessin, sekä geenejä, jotka suojaavat toksoplasmatartunnalta. Haluamme kehittää lääkkeitä sen parantamiseksi ja tehdä rokotteen sen ehkäisemiseksi. Pitkän aikavälin tavoitteemme on ollut ymmärtää tätä tautia, jotta voisimme parantaa hoitoa ja hoitotuloksia.Geneettisissä tutkimuksissamme olemme kuitenkin törmänneet useisiin yhteyksiin T. gondii -infektiota hallitsevien geneettisten reittien ja niiden reittien välillä, jotka ovat osallisina neurologisissa sairauksissa ja neurodegeneraatiossa. Epäilen yhä enemmän, että tämä loinen vaikuttaa immuunijärjestelmän vasteen ja loisten suorien vuorovaikutusten kautta isännän hermoston kantasolujen ja erilaistuneiden solujen kanssa samoihin reitteihin, jotka liittyvät neurologisiin häiriöihin, kuten Alzheimerin tautiin ja mahdollisesti autismiin. Ja se viittaa vihjeisiin siitä, miten loinen voisi vaikuttaa näihin sairauksiin joillakin niille altistuneilla geneettisesti alttiilla ihmisillä.
Miten saitte yhteyden aikaan?
Katsoimme tarkkaan geenejä, jotka osallistuvat isännän suojaamiseen tältä loiselta. Ranskassa vuonna 2006 tehdyssä tutkimuksessa tunnistettiin rotan kromosomissa 10 pieni alue, jota nyt kutsutaan Toxo1:ksi. Tämä alue sisältää noin 30 geeniä. He havaitsivat, että joillakin näistä geeneistä on keskeinen rooli loisen lisääntymisen ja leviämisen estämisessä rotan soluissa. Kummallista kyllä, geenit, jotka suojaavat Toxolta, olivat peräisin Lewisin rotilta, joka on tavallinen, tottelevainen koe-eläin, jota on kasvatettu sukupolvien ajan laboratoriossa. Geenit, jotka eivät ehkäise Toxoa, ovat yleisiä ruskeilla rotilla, jotka ovat kovia jätkiä, joita monet kutsuvat ”viemärirotiksi”. Tuolloin kollegoillamme Ranskassa Grenoblen ja Toulousen yliopistoissa oli vaikeuksia selvittää, mitkä geenit alueella voisivat olla ratkaisevassa asemassa tässä asiassa. Heidän rotilla tekemänsä työ sai meidät etsimään samankaltaisuuksia geenialueesta ihmisillä. Tämä käynnisti tutkimuksemme, jonka tarkoituksena oli jäljittää samanlainen geeniryhmä, jossa oli joitakin merkittäviä eroja, ihmisen kromosomissa 17. Vuosikymmeniä jatkunut työmme potilaiden parissa antoi meille valtavan etumatkan. Seuraamme noin 250 perhettä, joissa jokaisessa on äiti, isä ja lapsi, joka on saanut toksoplasmatartunnan kohdussa. Noin 20:ssä näistä perheistä on kaksoset, jotka altistuivat yhdessä. Joissakin tapauksissa meillä on identtiset kaksoset, jotka ovat molemmat hyvin sairaita ja joilla on samat infektion oireet. Toisissa tapauksissa oireet ovat vähäisiä. Tapauksissa, joissa kaksoset eivät ole identtisiä, toinen kaksosista sairastuu vakavasti ja toinen vaikuttaa normaalilta. Tiedämme siis, että äidiltä ja isältä periytyvillä suoja- tai alttiusgeenimuunnoksilla voi olla merkitystä. Tutkimme nyt tarkkaan kutakin näistä geeneistä ja muita geenejä.
Mitä nämä geenit tekevät ja mitä olette oppineet?Julkaisimme juuri artikkelin ALOX12:sta Infection and Immunity -lehdessä. Olemme vasta alkuvaiheessa kaikkien geenien tutkimisessa, mutta tähänastiset tulokset ovat kiehtovia. Olemme käyttäneet kandidaattigeenilähestymistapaa. Kahdessa ensimmäisessä tutkimassamme geenissä, toinen Toxo1-alueen kummastakin päästä, oli variaatioita, jotka korreloivat korkealla tasolla joko alttiuden tai resistenssin kanssa. Aiemmin olimme havainneet tämän alueen alaosassa sijaitsevasta geenistä, joka tuolloin tunnettiin nimellä caterpillar. Tässä nyt käsillä olevassa artikkelissa löysimme sen alueen yläosassa olevasta geenistä, jota kutsutaan ALOX12:ksi. Tämä on solukuolemageeni.
Teknisesti se on lipoksigenaasi, joka lisää myrkyllisen, epästabiilin hapen arakidonihapon 12. hiileen, jolloin syntyy biologisesti haitallinen molekyyli. Toiset olivat löytäneet todisteita siitä, että ALOX12 vaikuttaa diabeteksen, hermoston rappeutumissairauksien ja skitsofrenian seurauksiin, mutta sen roolista tartuntataudeissa ei tiedetty mitään.Kun testasimme tämän geenin eri vanhemmilta ja lapsilta peräisin olevia variaatioita, havaitsimme, että tietyt alleelit – erityiset variaatiot geenin neljästä osasta – poikkesivat toisistaan merkitsevästi toisistaan, ja että nämä erot olivat yhteydessä alttiuteen. Kun vähensimme ALOX12:n määrää, toksoplasmoosilta suojaavat tulehdus- ja solukuolematoiminnot vähenivät. Tuli todennäköiseksi, että tämän geenin tietyt variantit olivat tehokkaampia kuin toiset laukaisemaan tulehdusta ja tappamaan infektoituneita ja lähellä olevia soluja ja loisia. Tämän geenin entsyymituotteella oli voimakkaampi vaikutus infektion pitämisessä ihmissoluissa. Ilman tämän geenin tuotetta samat solut eivät kyenneet hillitsemään infektiota. Kun testasimme näitä soluja, joissa ALOX12-geeni oli tehty toimimattomaksi, loiset lisääntyivät nopeasti.Alueen toisessa päässä olevalla toisella geenillä, joka tunnetaan nimellä caterpillar tai NALP1, oli samanlainen vaikutus. Julkaisimme tämän vuonna 2011.
Onko näillä aggressiivisilla loislääkkeiden vastaisilla geeneillä kääntöpuolensa?
Nämä Toxo1-nimisessä kriittisessä geenirykelmässä esiintyvät solukuolematekijät ovat tärkeitä infektion rajoittamisessa. Epäilemme nyt kuitenkin, että näiden geenien korkealla aktiivisuudella myöhemmin elämässä voi olla haitallinen vaikutus, sillä ne tappavat loisten isäntäsolujen lisäksi myös viattomia sivullisia. Tämä on arvailua, mutta se voisi auttaa selittämään, miksi geenipolymorfismi, jolla näyttää olevan merkitystä ikääntymissairauksien puhkeamisessa, saattaisi silti olla evoluution suosiossa sen vuoksi, että se kykenee ehkäisemään tai hallitsemaan yleistä infektiota varhaisessa elämänvaiheessa, erityisesti hedelmällisessä iässä.
Miksi nämä geenit keskittyisivät vaikutuksiltaan käyttäytymiseen tai neurologisiin sairauksiin?
Toksoplasma tarttuu hermosoluihin. Tietyt versiot ALOX12:sta ja NALP1:stä voivat auttaa tartunnan saanutta henkilöä saamaan aikaan voimakkaan, varhaisen, suojaavan immuunivasteen, joka tappaa loisia, tartunnan saaneita soluja sekä lähellä olevia soluja. Tiedämme kuitenkin myös, että ALOX12 liittyy ikääntymiseen ja muistin menetykseen liittyviin sairauksiin. Kun hyödynsimme ALOX12:ta koskevia havaintojamme systeemibiologisissa ohjelmissa, joita käytetään polkujen kartoittamiseen, huomasimme, että monet näistä poluista vaikuttavat myös erilaisissa hermoston rappeutumissairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa ja jopa skitsofreniassa. Jotkut niistä voivat vaikuttaa ateroskleroosiin tai diabetekseen. Kun tämä voimakas immuunivaste pysyy toiminnassa, sillä voi olla haitallisia vaikutuksia. tehokkaammat lääkkeet tai rokote voisivat suojata tämän loisen aiheuttamilta tuhoisilta sairauksilta. Tämä viimeaikainen työ herättää mahdollisuuden, että paremmat hoidot, joilla infektio saadaan nopeasti hallintaan tai eliminoitua, voivat vähentää myös ikään liittyviä sairauksia, joiden spekuloimme voivan liittyä toksoplasmaan joillakin ihmisillä.
Tämä on iso hanke. Sinulla näyttää olevan paljon yhteistyökumppaneita tässä ponnistuksessa, eikö niin?
Tämä on ollut hienoa yhteistyötä Ranskassa, Englannissa ja Kanadassa toimivien kollegojen ja Kansasin yliopistossa toimivan työryhmän kanssa sekä omassa laboratoriossani työskentelevän huomattavan nuoren tutkijaryhmän työn ohella.
Tämä on rohkaisevaa. Kenen kanssa teette yhteistyötä viedäksenne tätä löydöstä eteenpäin?
Työskentelemme omissa tutkimusohjelmissamme ja laboratorioryhmässämme sekä kollegoiden kanssa New Havenissa, J Craig Ventner -instituutissa ja Seattlessa sijaitsevassa systeemibiologian instituutissa sekä useiden muiden kollegojen kanssa. Olemme hyvin innoissamme tämän työn tarjoamista oivalluksista ja mahdollisuuksista edistää ennaltaehkäisyä ja hoitoa.