Nästan en tredjedel av de 7,25 miljarder människorna på jorden, inklusive uppskattningsvis 60 miljoner människor i USA, är kroniskt infekterade med protozoen Toxoplasma gondii. Ett fungerande immunförsvar kan hålla parasiten i schack, så endast en minoritet av de smittade har betydande symtom. Men när en intet ont anande kvinna smittas under graviditeten och överför parasiten till sitt ofödda barn kan konsekvenserna bli omfattande.
De omfattar förödande skador på hjärnan, nervsystemet och ögonen. Nu finns det allt fler bevis för att vissa människor, kanske många människor, har subtilare symtom som utlöses av infektionen. Kanske orsakar immunförsvaret, samtidigt som det håller parasiterna i schack, kollateralskador på andra ställen. Eller kanske parasiterna, som producerar neurotransmittorn dopamin och interagerar med de celler de infekterar, ändrar beteendet hos sin värd.Vi ställde en stor fråga till en ledande auktoritet när det gäller Toxoplasma gondii och toxoplasmos, Rima McLeod, MD, professor i oftalmologi & visuell vetenskap och pediatrik och medicinsk chef för toxoplasmoscentret vid University of Chicago: Vad tror vi händer när miljarder människor går igenom livet med en parasitinfektion i hjärnan?
För att börja, vad är Toxoplasma gondii?
Rima McLeod: Toxoplasma gondii är en mikroskopisk parasit som är besläktad med den parasit som orsakar malaria. Den har flera livscykelstadier.
Detta är en parasit med lika möjligheter. Den infekterar personer över hela världen, utan respekt för plats, etnicitet eller socioekonomisk status, även om värdgenetik spelar en viktig roll för infektionens manifestationer.
Och hur är det med toxoplasmos?
Toxoplasmos hänvisar till de sjukdomar som orsakas av denna parasit. Jag borde säga parasiter. Vi lär oss att genetiskt olika parasiter skiljer sig åt när det gäller de sjukdomar de orsakar, och att de ofta varierar beroende på geografisk plats. Till exempel förekommer olika genetiska typer av parasiter i olika klimatregioner i USA och orsakar olika svårighetsgrad av sjukdom.
Parasiten kan orsaka sjukdom i sin akuta, aktiva form när den förvärvats av äldre barn och vuxna. Ibland skadar den ögat och ibland hjärtat eller hjärnan eller orsakar förstorade lymfkörtlar. Den är den vanligaste infektiösa orsaken till förstörelse av ögats baksida. Den blir sedan vilande men kan rekryteras i sin aktiva destruktiva form när immunförsvaret inte är normalt, t.ex. hos personer med maligniteter eller aids eller under behandling som undertrycker immunförsvaret. I det fallet kan parasiten skada hjärnan eller andra organ.
När en kvinna får infektionen för första gången när hon är gravid och överför parasiten till sitt foster orsakar detta en medfödd parasitinfektion. Det kan vara en fruktansvärd sjukdom när den inte behandlas eller upptäcks för sent. I det läget kan den orsaka synförlust, allvarlig hjärninflammation och permanenta neurologiska skador.
Även när det inte finns några allvarliga symtom vid födseln kan den övergå från den vilande till den aktiva fasen och orsaka nya skador på ögat och hjärnan. Därför är screening för infektion hos gravida kvinnor så viktigt.
Hur smittar människor av infektionen?
Toxoplasma gondii kan infektera de flesta varmblodiga djur, inklusive människor, men den primära värddjuret där genetiskt utbyte sker är katter. Människor kan få infektionen genom att äta otillräckligt tillagat kött eller genom att få i sig oocystor som utsöndras av katter, till exempel på otvättade grönsaker eller från förorenat vatten. Oigenkännlig kontakt med oocystor kan lätt ske eftersom en akut infekterad katt kan utsöndra upp till 500 miljoner Toxoplasma oocystor på två veckor. Även en enda oocysta är smittsam. Dessa överlever i varm fuktig jord och vatten i ett år. En studie från Johns Hopkins University visade att den årliga oocystbelastningen som uppmätts i samhällsundersökningar är tre till 434 oocystor per kvadratmeter. Dessa siffror ökar kraftigt, tillägger de, ”i områden där katter selektivt avför sig”. Det är därför infektionen är så vanlig.
OK. Det är oroväckande. Vad händer när någon får i sig några oocystor?
T. gondii är en obligatorisk intracellulär parasit. Det innebär att den måste infektera värdarnas celler för att överleva. De celler som den föredrar att leva i när den befinner sig i sitt vilande stadium är i hjärnan och näthinnan, på baksidan av ögat. Den infekterar och sedan gömmer den sig och förökar sig långsamt i dessa celler. Detta är en kronisk, livslång infektion.
Vad händer med personer som är immunologiskt normala och inte utsattes före födseln och som senare får parasiter?
Många läkare har betraktat sådana latenta eller asymtomatiska fall som kliniskt obetydliga. I min forskargrupp och mitt laboratorium har vi fokuserat på biologin bakom aktiva infektioner, särskilt hos barn, och hur man bäst kan förebygga eller behandla dem. Under mer än ett decennium har det dock gjorts flera studier av subtila, eller inte så subtila, förändringar i djurens beteenden i samband med latent T. gondii-infektion. Möss och råttor med en infektion förlorar till exempel sin aversion mot lukten av katter, särskilt mot katturin. Denna så kallade fatala kattattraktion är farlig för alla gnagare som gjorts orädda av infektionen; den gör det lättare för katter att fånga och äta dem. Men det gynnar katterna, som får en lätt måltid, och det gynnar parasiterna, som får en ny reservoar.Vi har funnit att kroniskt infekterade möss har ytterligare beteendeförändringar, t.ex. att de fryser på öppen mark, att de putsar sig sämre, att de förlorar balansen och att de får en minskad greppstyrka. Dessa beteenden är typiska för ohälsosamt åldrande. Hjärnorna från kroniskt infekterade möss är mindre än hjärnorna från normala kontroller. Vi hittar parasiter i cystor i neuroner som hade bildat synapser. Vi ser också en inflammatorisk process, särskilt inom och intill den del av hjärnan som förknippas med minnet.
finns det en mänsklig motsvarighet till sådana beteendeförändringar?
Jag brukade ha mina tvivel, men jag är inte längre så säker på att denna beteendeförändring bara gäller gnagare. En nyligen genomförd studie från Stanford visade förändringar i immunsystemets molekyler i blodet från kroniskt och akut infekterade gravida kvinnor som inte fanns hos icke-infekterade matchade kontroller. En grupp vid Johns Hopkins University fann subtila men specifika minnesbrister hos unga yrkesverksamma som hade antikroppar mot parasiten, jämfört med matchade kontroller. flera forskargrupper har letat efter effekter på personlighet eller beteende hos människor. Dessa grupper har funnit att patienter med schizofreni eller tvångssyndrom statistiskt sett löper större risk att ha en T. gondii-infektion. Infekterade män har långsammare reaktionstider och mer än dubbelt så många trafikolyckor. Det finns också samband mellan att ha antikroppar mot parasiten och bipolär sjukdom, självmordsbeteende och till och med en optimistisk läggning, vilket möjligen har samband med parasitens effekter på dopamin. I en analys från 2012 från Frankrike, där uppskattningsvis 43 procent av befolkningen bär på T. gondii, drogs slutsatsen att män med en latent infektion tenderar att vara ”mer dogmatiska, mindre självsäkra, mer svartsjuka, mindre impulsiva och mer ordningsamma än icke-infekterade män”. Infekterade kvinnor verkade varmare, mer samvetsgranna, mer ihärdiga, mer osäkra och mer skenheliga.”
Hur mäter man skenhelighet?
Jag vet inte vad jag ska tycka om detta, eller om de många associationsstudierna, eftersom det är svårt att veta vad som kom först: infektionen eller egenskapen. Det finns en forskare som tror att han är ett jordnära förstahandsexempel. Den tjeckiske forskaren Jaroslav Flegr, professor vid Karlsuniversitetet i Prag, talar och skriver om de förändringar han märkte i sitt eget beteende efter att han fick en T. gondii-infektion. Han har hävdat att latenta Toxoplasma-infektioner gjorde män mer benägna att dra sig undan, att bli fientliga eller asociala eller rent ut sagt ”curmudgeonly”. Infekterade kvinnor, å andra sidan, söker tröst genom sociala band och omvårdnad. De är benägna att vårda och bli vänner. Flegr har varit känd för att likna dem vid ”sexkattungar”. Fråga mig inte hur det hänger ihop med skenhelighet. Denna typ av information finns i litteraturen men är för närvarande inte slutgiltigt bevisad som orsak och verkan.
Också, curmudgeonly beteende kan vara svårt att mäta, ja?
Exakt, så vårt labb föredrar att fokusera på att förstå hur T. gondii gör sin skada, de gener som initierar denna process, samt de gener som skyddar mot Toxoplasma-infektion. Vi vill utveckla läkemedel för att bota den och göra ett vaccin för att förebygga den. Vårt långsiktiga mål har varit att förstå denna sjukdom för att förbättra behandlingen och resultaten. under våra genetiska studier har vi dock stött på flera kopplingar mellan de genetiska vägar som hjälper till att kontrollera T. gondii-infektionen och de vägar som är inblandade i neuropsykiatriska beteendesjukdomar och neurodegeneration. Jag misstänker alltmer att denna parasit – genom immunsystemets reaktion på den och genom parasiternas direkta interaktioner med värdens neuronala stamceller och differentierade celler – påverkar samma vägar som de som är förknippade med neurologiska sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom och möjligen autism. Och det pekar på ledtrådar om hur parasiten kan bidra till dessa sjukdomar för vissa genetiskt mottagliga personer som utsätts för dem.
Hur gjorde ni sambandet?
Vi tittade noga på de gener som är involverade i att skydda en värd från denna parasit. En studie från Frankrike från 2006 identifierade en liten region på råttans kromosom 10, som nu kallas Toxo1. Denna region innehåller ungefär 30 gener. De fann att några av dessa gener spelar en central roll när det gäller att förhindra parasitens proliferation och spridning i råttceller. Märkligt nog kom generna som skyddar mot Toxo från Lewisråttor, ett standardiserat, fogligt försöksdjur som i generationer har fötts upp i laboratoriet. De gener som inte förhindrar Toxo är vanliga hos bruna norrländska råttor, de tuffa killarna, det som många kallar ”kloakråttor”. Vid den tiden hade våra kollegor i Frankrike, vid universiteten i Grenoble och Toulouse, svårt att fastställa vilka gener inom regionen som skulle kunna vara avgörande för detta. Deras arbete med råttor ledde till att vi började leta efter likheter i genregionen hos människor. Detta satte igång våra studier för att spåra en liknande uppsättning gener, med vissa betydande skillnader, till människans kromosom 17. Våra årtionden av arbete med patienter gav oss ett enormt försprång. Vi följer omkring 250 familjer – varje familj innehåller en mor, en far och ett barn som infekterats med Toxoplasma i livmodern. I ungefär 20 av dessa familjer har vi tvillingar som exponerades tillsammans. I vissa fall har vi enäggstvillingar som båda är mycket sjuka och har samma infektionssymptom. I andra fall är symtomen minimala. I fall med icke-identiska tvillingar är ibland en av paren djupt påverkad och den andra verkar normal. Vi vet alltså att arv av skyddande eller mottagliga genvarianter från mamma och pappa kan göra skillnad. Vi tittar nu närmare på var och en av dessa och ytterligare gener.
Vad gör dessa gener och vad har ni lärt er?Vi har just publicerat en artikel om ALOX12 i tidskriften Infection and Immunity. Vi är tidigt i processen med att studera alla gener, men resultaten hittills är fascinerande. Vi har använt oss av en kandidatgenmetod. De två första generna vi undersökte, en från vardera änden av Toxo1-regionen, hade variationer som på en hög nivå korrelerar med antingen känslighet eller resistens. Tidigare hade vi funnit detta i genen längst ner i regionen, som då kallades caterpillar. I den aktuella artikeln fann vi det i en gen längst upp i regionen, kallad ALOX12. Detta är en celldödsgen.
Tekniskt sett är det ett lipoxygenas som lägger till ett giftigt, instabilt syre till det 12:e kolet i arakidonsyra – vilket skapar en biologiskt skadlig molekyl. Andra hade funnit bevis för att ALOX12 påverkar resultaten vid diabetes, neurodegenerativa sjukdomar och schizofreni, men man visste ingenting om dess roll vid infektionssjukdomar.När vi testade variationer av denna gen från olika föräldrar och barn fann vi att vissa alleler – särskilda variationer av fyra delar av genen – var signifikant olika, och att dessa skillnader var förknippade med känslighet. När vi minskade ALOX12 minskade de inflammatoriska och celldödande aktiviteter som skyddar mot toxoplasmos. Det blev troligt att vissa varianter av denna gen var effektivare än andra när det gäller att utlösa inflammation och döda infekterade och närliggande celler och parasiter. Med enzymprodukten från denna gen fanns det en starkare effekt när det gällde att hålla infektionen inskränkt i mänskliga celler. Utan produkten av denna gen kunde samma celler inte hålla tillbaka infektionen. När vi testade dessa celler med ALOX12-genen inaktiverad förökade sig parasiterna snabbt. den andra genen i andra änden av regionen, känd som caterpillar eller NALP1, hade en liknande effekt. Vi publicerade detta 2011.
Insider av dessa aggressiva antiparasitgener?
Dessa celldödsfaktorer som finns i detta kritiska kluster av gener som kallas Toxo1 är viktiga för att begränsa denna infektion. Men vi misstänker nu att hög aktivitet av dessa gener senare i livet kan ha en skadlig effekt och döda inte bara parasiternas värdceller utan även oskyldiga åskådare. Detta är en gissning, men det skulle kunna bidra till att förklara varför en genpolymorfism som tycks spela en roll för uppkomsten av sjukdomar i samband med åldrandet, fortfarande kan föredras av evolutionen på grund av dess förmåga att förebygga eller kontrollera en vanlig infektion tidigt i livet, särskilt upp till barnafödande ålder.
Varför skulle dessa gener fokusera sina effekter på beteende eller neurologiska sjukdomar?
Toxoplasma infekterar nervceller. Vissa versioner av ALOX12 och NALP1 kan hjälpa en infekterad person att få ett starkt, tidigt, skyddande immunsvar som dödar parasiter, infekterade celler och närliggande celler. Men vi vet också att ALOX12 är förknippad med sjukdomar relaterade till åldrande och minnesförlust. När vi använde våra upptäckter om ALOX12 med systembiologiska program, som används för att kartlägga vägar, insåg vi att många av dessa vägar också spelade in i olika neurodegenerativa sjukdomar, t.ex. Alzheimers sjukdom och till och med schizofreni. Vissa kan bidra till ateroskleros eller diabetes. När detta kraftfulla immunförsvar fortsätter att arbeta kan det få effekter som kan vara skadliga. effektivare läkemedel eller ett vaccin skulle kunna skydda mot de förödande sjukdomar som denna parasit orsakar. Detta nya arbete väcker möjligheten att bättre behandlingar, genom att snabbt kontrollera eller eliminera infektionen, också kan minska de åldersrelaterade sjukdomar som vi spekulerar i kan förknippas med toxoplasma för vissa människor.
Det här är ett stort projekt. Du verkar ha många samarbetspartners i detta arbete, eller hur?
Detta har varit ett fantastiskt samarbete med kollegor i Frankrike, England och Kanada och ett team vid University of Kansas, tillsammans med arbetet av en anmärkningsvärd grupp unga forskare i mitt eget laboratorium.
Det är uppmuntrande. Vilka samarbetar ni med för att föra denna upptäckt framåt?
Vi arbetar inom våra egna forskningsprogram och laboratoriegrupp och med kollegor i New Haven, J Craig Ventner-institutet och institutet för systembiologi i Seattle och ett antal andra kollegor. Vi är mycket entusiastiska över de insikter och den potential för att främja förebyggande och behandling som detta arbete ger.