米国に住む推定6000万人を含む地球上の72億5000万人の3分の1近くが、トキソプラズマ原虫のgondiiに慢性的に感染している。 免疫システムが働いていれば、寄生虫を抑えることができるので、重大な症状が出るのは感染者の中でも少数派である。 しかし、疑うことを知らない女性が妊娠中に感染し、胎児に寄生虫を移すと、脳、神経系、目への破壊的なダメージなど、深刻な影響が出る可能性があります
。 しかし現在では、感染によって引き起こされる微妙な症状を持つ人々がいることを示す証拠が増えつつあります（おそらく多くの人々がそうでしょう）。 おそらく免疫反応は、寄生虫を抑制する一方で、他の場所に付随する損害を引き起こすのだろう。 または多分神経伝達物質ドーパミンを生成し、それが感染する細胞と相互作用する寄生虫は、そのホストの行動を変更します。我々 はトキソプラズマ gondii とトキソプラズマ症、リマ マクロード、MD、眼科 & 視覚科学と小児科とシカゴ大学のトキソプラズマ症のセンターの医療ディレクターの教授についての第一人者に大きな質問をしました。 何十億人もの人々が寄生虫による脳感染症にかかったまま人生を過ごすと、何が起こると思いますか？
まず、トキソプラズマ・ゴンディとは何ですか？
Rima McLeod: トキソプラズマ・ゴンジは、マラリアを引き起こす寄生虫と関係のある微小な寄生虫です。 いくつかのライフサイクルステージがあります。
この寄生虫は機会均等型です。 宿主の遺伝が感染の兆候に重要な役割を果たしますが、場所や民族、社会経済的な地位には関係なく、世界中の人に感染します。
そしてトキソプラズマ症についてはどうでしょうか？
トキソプラズマ症は、この寄生虫が引き起こす病気を指します。 寄生虫というべきでしょうか。 遺伝的に異なる寄生虫は、引き起こす病気に違いがあり、しばしば地理的な場所によって異なることが分かってきました。 たとえば、アメリカの気候の異なる地域では、異なる遺伝子型の寄生虫が存在し、異なる重症度を引き起こします。
この寄生虫は、年長の子どもや成人が感染すると、急性で活発な形で病気を引き起こすことがあります。 時には眼や、時には心臓や脳を傷つけ、リンパ節の腫大を引き起こすこともあります。 眼球の裏側が破壊される最も一般的な感染症です。 その後、休眠状態になりますが、悪性腫瘍やAIDSの患者、または免疫系を抑制する治療中など、免疫系が正常でない場合に、破壊的な活性型で再出現することがあります。 その場合、寄生虫は脳や他の臓器を損傷することがあります。
女性が妊娠中に初めて感染し、胎児に寄生虫が移る場合、先天性寄生虫感染症を引き起こします。 治療しなかったり、発見が遅れたりすると、恐ろしい病気となります。 その環境下では、失明、重度の脳炎、永久的な神経学的障害を引き起こす可能性があります。
出生時に重篤な症状がなくても、休眠期から活動期に切り替わり、目や脳に新たなダメージを与えることがあります。 そのため、妊婦の感染スクリーニングは非常に重要です。
人はどのように感染するのか
Toxoplasma gondiiは人間を含むほとんどの温血動物に感染しますが、遺伝子交換が行われる主な宿主は猫です。 ヒトは、加熱不十分な肉を食べたり、ネコが排泄したオーシストを、洗っていない野菜などに付着したり、汚染された水から摂取することで感染する。 急性感染した猫は2週間で最大5億個のトキソプラズマのオーシストを排泄するため、オーシストとの無自覚な接触は容易に起こり得ます。 1個のオーシストでも感染する。 これらは暖かい湿った土や水の中で1年間生存する。 ジョンズ・ホプキンス大学の研究によると、地域調査で測定された年間のオーシスト負荷は、1平方フィートあたり3〜434個であることが判明した。 この数値は、「猫が選択的に排泄する地域では、もっと高くなる」と彼らは付け加えている。 それが、感染が非常に一般的である理由です。
OK。 それは気になりますね。 誰かが数個のオーシストを摂取するとどうなるのでしょうか。
T. gondii は偏性細胞内寄生虫です。 つまり、宿主の細胞に感染しなければ生きていけないのです。 休眠状態のときに好んで寄生するのは、脳と目の奥の網膜の細胞です。 感染すると、その細胞内に潜伏してゆっくりと複製していく。
免疫学的に正常で、出生前に感染していなかった人が、後になって寄生虫を拾った場合はどうなるのでしょうか。 私の研究室では、特に小児における活動性感染症の生物学と、その予防や治療の最善の方法に焦点をあててきました。 しかし、10年以上前から、T. gondiiの潜伏感染に伴う動物の行動の微妙な、あるいはそうでもない変化について、複数の研究が行われてきた。 例えば、感染したマウスやラットは、猫の匂い、特に猫の尿に対する嫌悪感を失う。 このいわゆるネコの致命的な魅力は、感染によって恐れを知らなくなったげっ歯類にとって危険なもので、ネコが彼らを捕まえて食べることを容易にする。 慢性的に感染したネズミは、野外で固まったり、毛づくろいが悪くなったり、バランスを崩したり、握力が低下したりと、行動にも変化が見られることがわかった。 これらの行動は、不健康な老化の典型的な例です。 慢性的に感染したマウスの脳は、正常なコントロールマウスの脳よりも小さくなっています。 シナプスを形成していた神経細胞内のシストに寄生虫を見つけることができるのです。 また、特に記憶に関連する脳の部分の中や隣で、炎症が起こっているのがわかります。
このような行動の変化に相当するものが人間にもあるのでしょうか。
以前は疑っていましたが、この行動の変化がネズミにだけ関係するのかどうか、もう確信が持てなくなりました。 スタンフォード大学の最近の研究では、慢性および急性感染した妊婦の血液中の免疫系分子に変化が見られ、感染していないマッチドコントロールには見られなかったことがわかりました。 ジョンズ・ホプキンス大学の研究グループは、この寄生虫に対する抗体を持つ若い社会人に、マッチさせた対照者と比べて、微妙ではあるが特異的な記憶障害を発見した。 これらのグループは、統合失調症や強迫性障害の患者は、統計的にT. gondiiに感染している可能性が高いことを発見している。 また、感染した男性は反応速度が遅く、交通事故も2倍以上発生している。 また、この寄生虫に対する抗体を持つことは、双極性障害、自殺行為、さらには楽観的な性格と関連があることが分かっており、おそらく寄生虫がドーパミンに作用することと関係があるのだろう。 2012年にフランスで行われた分析では、43％の人がT. gondiiに感染していると推定され、潜伏感染している男性は、感染していない男性に比べて「独断的で、自信がなく、嫉妬深く、衝動的ではなく、秩序を守る」傾向があると結論づけています。 感染した女性は、より温厚で、より良心的で、よりしつこく、より不安定で、より尊大に見える」
尊大さをどのように測定するのでしょうか？
感染と形質のどちらが先かを知ることは難しいので、そのことや多くの関連研究についてどう考えればいいのか、私にはわからない。 自分が地に足の着いた一人称の例だと信じている科学者がいます。 プラハのカレル大学教授であるチェコの研究者ヤロスラフ・フレグルは、T. gondiiに感染した後、自分自身の行動に気づいた変化について話したり書いたりしている。 彼は、トキソプラズマの潜伏感染によって、男性は引きこもり、敵対的、反社会的、あるいは明らかに「曲者」になる可能性が高くなると主張してきた。 一方、感染した女性は、社会的な結びつきや養育を通じて慰めを求めるようになる。 そして、世話を焼いたり、親しくなったりする傾向がある。 フレッグは彼女たちを “セックスの子猫 “に例えることがある。 聖職者ぶるのはよせよ このような情報は文献にありますが、現在のところ、因果関係が明確に証明されているわけではありません。 私たちは、トキソプラズマを治療する薬を開発し、予防するためのワクチンを作りたいと考えています。 しかし、遺伝子研究の過程で、T. gondii感染を制御する遺伝子経路と、神経行動疾患や神経変性に関係する遺伝子経路の間に、複数のつながりがあることに気づきました。 この寄生体は、免疫系の反応や寄生体と宿主の神経幹細胞や分化細胞との直接的な相互作用によって、アルツハイマー病や自閉症などの神経疾患に関連する経路と同じ経路に影響を与えているのではないかと、私はますます考えています。 そしてそれは、寄生虫にさらされた遺伝的に感受性の高い人たちが、寄生虫がどのようにこれらの病気に関与しているかについての手がかりを指し示しています。 2006年にフランスで行われた研究では、ラットの10番染色体上に、現在ではToxo1と呼ばれている小さな領域があることがわかりました。 この領域には約30の遺伝子が含まれています。 そして、そのうちのいくつかの遺伝子が、ラットの細胞内での寄生虫の増殖や拡散を防ぐのに中心的な役割を果たしていることを発見した。 不思議なことに、Toxoから身を守る遺伝子は、実験室で何世代にもわたって飼育されてきた標準的でおとなしい実験動物であるルイス・ラットから得られていたのである。 当時、フランスのグルノーブル大学やトゥールーズ大学の研究者たちは、この領域でどの遺伝子が重要な役割を担っているのかを特定することに苦労していました。 彼らのラットでの研究がきっかけとなり、私たちはこの遺伝子領域が人間にも類似していないかどうかを調べることにしました。 数十年にわたる患者さんとの共同研究が、私たちを大きく前進させたのです。 私たちは、母親、父親、そして子宮内でトキソプラズマに感染した子どもからなる約250家族を追跡調査しています。 そのうちの約20家族には、一緒に感染した双子がいます。 中には一卵性双生児もいて、二人とも重症で、感染症状も同じです。 また、症状が軽微なケースもあります。 一卵性双生児でない場合は、片方が重篤で、もう片方は正常に見えることもあります。 つまり、保護遺伝子や感受性遺伝子の変異を母親と父親から受け継ぐことで、違いが生じることが分かっているのです。 ALOX12については、『Infection and Immunity』誌に論文を発表したばかりです。 すべての遺伝子を研究するのはまだ早いのですが、これまでの結果は魅力的です。 私たちは、候補遺伝子というアプローチを使っています。 最初に調べた2つの遺伝子（Toxo1領域の両端から1つ）は、感受性または抵抗性のいずれかと高いレベルで相関する変異を有していました。 以前、私たちはこのことを、当時キャタピラーと呼ばれていた領域の一番下にある遺伝子で発見していました。 今回の論文では、この領域の一番上にあるALOX12という遺伝子で発見しました。 これは細胞死遺伝子です。
専門的にはリポキシゲナーゼで、アラキドン酸の12番目の炭素に有毒で不安定な酸素を付加し、生物学的に有害な分子を作り出します。 ALOX12が糖尿病、神経変性疾患、統合失調症の予後に影響を与えるという証拠は他の研究者によって発見されていましたが、感染症におけるその役割については何もわかっていませんでした。 ALOX12を減らすと、トキソプラズマ症から身を守るための炎症活性や細胞死活性が低下したのです。 この遺伝子のある変異型は、炎症を引き起こし、感染した細胞や近傍の細胞、寄生虫を殺す作用が他の変異型より強いと考えられるようになったのです。 この遺伝子の酵素産物を用いると、感染をヒトの細胞内に封じ込める効果がより強くなるのである。 この遺伝子の産物がないと、同じ細胞でも感染を抑制することができなかった。 ALOX12遺伝子を不活性化した細胞で実験したところ、寄生虫が急速に増殖してしまいました。 私たちはこのことを2011年に発表しました。
これらの攻撃的な抗寄生虫遺伝子にマイナス面はあるのでしょうか？
Toxo1という重要な遺伝子群に見られるこれらの細胞死因子は、この感染を制限するのに重要です。 しかし、現在では、これらの遺伝子が人生の後半に高い活性を示すと、寄生虫の宿主細胞だけでなく、罪のない傍観者も殺してしまうという有害な効果があるのではないかと考えられています。 これは推測ですが、老化による病気の発症に関与していると思われる遺伝子多型が、人生の初期、特に出産年齢までの一般的な感染を予防または制御する能力によって、依然として進化によって好まれる理由を説明するのに役立つかもしれません。
なぜこれらの遺伝子は、行動や神経疾患に影響を集中するのでしょうか。 ALOX12とNALP1のある種のバージョンは、感染者が強力かつ早期に防御的な免疫反応を起こし、寄生虫や感染細胞だけでなく周辺の細胞も殺すのを助けることができるのです。 しかし、ALOX12が老化や記憶喪失に関連する疾患と関連していることも分かっています。 ALOX12に関する私たちの研究成果を、パスウェイのマッピングに使用するシステム生物学プログラムに活用したところ、これらのパスウェイの多くが、アルツハイマー病や統合失調症など、さまざまな神経変性疾患にも関与していることが分かりました。 また、動脈硬化や糖尿病に関与しているものもあります。 より効果的な薬やワクチンがあれば、この寄生虫が引き起こす壊滅的な病気から身を守ることができるかもしれません。 より効果的な薬やワクチンによって、この寄生虫が引き起こす壊滅的な病気から身を守ることができるかもしれません。この最近の研究により、より良い治療法が、感染を素早く制御または排除することによって、一部の人々にとってトキソプラズマに関連すると推測される加齢による病気をも減らすことができる可能性が出てきました。 この取り組みには、多くのパートナーがいるようですね。
これは、フランス、イギリス、カナダの同僚、カンザス大学のチーム、そして私の研究室にいる若い科学者の驚くべきグループの仕事と、素晴らしいコラボレーションでした。
それは頼もしいですね。 この発見を前進させるために、あなたは誰と協力していますか？
私たちは、自分たちの研究プログラムや研究所グループ、そしてニューヘブンやJクレイグ・ベントナー研究所、シアトルのシステム生物学研究所、その他多くの同僚と共同研究を行っています。 この研究がもたらす洞察や予防・治療の進歩の可能性に、私たちはとても興奮しています
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