Onderzoekers aan de University of Texas MD Anderson Cancer Center hebben een hardnekkige subset van immuunmacrofagen geïdentificeerd die de behandeling van glioblastoma met anti-PD-1 checkpointblokkade dwarsboomt, waardoor een nieuw potentieel doel voor de behandeling van de bijna uniform dodelijke hersentumor wordt verheven.
“Door het bestuderen van de immuun micro-omgevingen in tumortypes, hebben we een rationele combinatietherapie voor glioblastoma geïdentificeerd,” zegt eerste auteur SangeetaGoswami, M.D., Ph.D., assistent-professor GenitourinaryMedical Oncology.
Glioblastoma immunotherapy clinical trial planned
Nadat ze de aanwezigheid van de cellen in menselijke tumoren hadden vastgesteld en deze in verband hadden gebracht met een verminderde overleving, brachten de onderzoekers hun hypothese naar een muismodel van glioblastoma. Zij ontdekten dat het combineren van anti-PD-1 en anti-CTLA-4 immunotherapieën in CD73 knock-out muizen de tumorgroei smoorde en de overleving deed toenemen.
“We werken samen met farmaceutische bedrijven die middelen ontwikkelen om CD73 te targeten om verder te gaan met een klinische studie van glioblastoma in combinatie met anti-PD-1 en anti-CTLA-4 checkpointremmers,” zegt PadmaneeSharma, M.D., Ph.D., hoogleraar Genitourinaire Medische Oncologie en Immunologie.
Sharma en collega’s hanteren een aanpak die zij omkering van de vertaling noemen. In plaats van hypotheses te ontwikkelen via cellijn- en diermodelexperimenten die vervolgens worden vertaald naar klinische proeven bij mensen, begint het team met het analyseren van menselijke tumoren om hypotheses te genereren die in het lab worden getest in de hoop dat de bevindingen vervolgens worden meegenomen naar klinische proeven bij mensen.
Om immunotherapie effectiever uit te breiden naar meer kankers, aldus Sharmasays, moeten onderzoekers zich realiseren dat immuunmilieus verschillen van kanker tot kanker. “Begrijpen wat er verschillend is in immuun niches bij verschillende kankers levert aanwijzingen en doelen op voor de behandeling van tumoren,” zegt Sharmas. “Daarom hebben we deze studie gedaan.”
Het team spoorde de populatie van CD73-positieve macrofagen op door middel van een project om immuuncellen te karakteriseren die in vijf tumortypes werden aangetroffen met behulp van CyTOF-massacytometrie en RNA-sequencing van één cel. Zij analyseerden 94 menselijke tumoren in glioblastoma, niet-kleincellige longkanker en nier-, prostaat- en colorectale kanker om clusters van immuuncellen te karakteriseren.
CD73 cellen geassocieerd met kortere overleving
De meest verrassende bevinding was een metacluster van immuuncellen die voornamelijk werden aangetroffen in de 13 glioblastoma tumoren. Cellen in de clusterexpressie van CD68, een marker voor macrofagen, immuunsysteemcellen die de immuunrespons ofwel helpen of onderdrukken. De CD68 metacluster vertoonde ook hoge niveaus van CD73 en andere immuunremmende moleculen. Het team bevestigde deze bevindingen in negen bijkomende glioblastoma’s.
Single-cell RNA sequencing identificeerde een immuunonderdrukkende genexpressie handtekening geassocieerd met de hoge-CD73-expressiemacrofagen. Een verfijnde genhandtekening voor de cellen werd geëvalueerd tegen 525 glioblastoma-monsters uit The Cancer Genome Atlas en was gecorreleerd met verminderde overleving.
Het team voerde CyTOF-massacytometrieclusteranalyse uit op vijf glioblastoma-tumoren die werden behandeld met de PD-1-checkpointinhibitorpembrolizumab en zeven onbehandelde tumoren. Zij identificeerden drieCD73-expresserende macrofaagclusters die aanhielden ondanks de behandeling metepembrolizumab.
Sharma en collega’s merken op dat de prevalentie van CD73-expresserende macrofagen waarschijnlijk heeft bijgedragen aan het gebrek aan tumordodende T-celresponsen en het slechte klinische resultaat.
Combinatie verlengt overleving in muizen
Een muismodel van glioblastoma toonde aan dat het uitschakelen van CD73 alleen de tumorgroei verminderde en de overleving verhoogde.
Het team behandelde muizen met ofwel PD-1 remmers of een combinatie van PD-1 en CTLA-4 immuuncheckpointremmers. Muizen met intacte CD73 die met de combinatie werden behandeld hadden een grotere overleving dan onbehandelde muizen, terwijl muizen met CD73 uitgeschakeld zelfs langer na de combinatietherapie leefden. Er was geen overlevingsvoordeel van anti-PD-1 alleen.
“Gebaseerd op onze gegevens en eerdere studies, stellen we een combinatietherapiestrategie voor om CD73 te targeten plus dubbele blokkade van PD-1 enCTLA-4,” concludeert het team in de paper, opmerkend dat anti-CD73-antilichamen veelbelovende resultaten hebben opgeleverd in vroege studies.
Co-auteurs met Goswami en Sharma zijn Swetha Anandhan vanGenitourinary Medical Oncology; Sreyashi Basu, Ph.D., Irina Fernandez, Ph.D., Luis Vence, Ph.D., Jorge Blando, Ph.D., Hao Zhao, Ph.D., Shalini Singh Yadav, Ph.D., en Jim Allison, Ph.D., van het MDAnderson’s Immunotherapy Platform; Martina Ott, Ph.D., Ling Kong, Ph.D., en Amy Heimberger, M.D., van Neurochirurgie; John de Groot, M.D., van Neuro-Oncologie; Boris Sepesi, M.D., van Thoracale en Cardiovasculaire Chirurgie: Michael Overman, M.D., en Scott Kopetz, M.D., Ph.D., van GIMedical Oncology; Thomas Walle, Ph.D., van het National Center forTumor Diseases in Heidelberg, Duitsland; en Andrew Cornish en DanaPe’er, Ph.D., van het Computational and Systems Biology Program, Sloan-Kettering Institute, New York. Anandhan is een afgestudeerde student aan de MDAnderson/UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences.
Dit onderzoek werd ondersteund door het ImmunotherapyPlatform van MD Anderson’sMoon Shots Program® en gefinancierd door MD Anderson’s GlioblastomaMoon Shot® en LungCancer Moon Shot® en door subsidies van het National CancerInstitute van de National Institutes of Health (CA1208113,P30CA016672) en NCI Cancer Center Support Grant (CA016672). Sharmaand Allison zijn lid van het Parker Institute for Cancer Immunotherapy.