Cercetătorii de la The University of Texas MD Anderson Cancer Center au identificat un subset tenace de macrofage imune care contracarează tratamentul glioblastomului cu blocarea punctului de control anti-PD-1, ridicând o nouă țintă potențială pentru tratarea tumorii cerebrale aproape uniform letale.
Constatările lor, raportate în Nature Medicine, identifică macrofagele care exprimă niveluri ridicate de CD73, o enzimă de suprafață care este o piesă vitală a unei căi moleculare imunosupresoare. Prezența puternică a macrofagelor CD73 a fost unică în cazul glioblastomului printre cele cinci tipuri de tumori analizate de cercetători.
„Studiind micro-mediile imune în toate tipurile de tumori, am identificat o terapie combinată rațională pentru glioblastom”, spune primul autor SangeetaGoswami, M.D., primul autor, Ph.D., profesor asistent de oncologie medicală genito-urinară.
Este planificat un studiu clinic de imunoterapie pentru glioblastom
După stabilirea prezenței celulelor în tumorile umane și corelarea lor cu scăderea supraviețuirii, cercetătorii și-au dus ipoteza la un model de glioblastom la șoareci. Ei au descoperit că combinarea imunoterapiilor anti-PD-1 și anti-CTLA-4în șoareci CD73 knock-out a înăbușit creșterea tumorii și a crescut supraviețuirea.
„Lucrăm cu companii farmaceutice care dezvoltă agenți pentru a ținti CD73 pentru a merge mai departe cu un studiu clinic pe glioblastom în combinație cu inhibitori de puncte de control anti-PD-1 și anti-CTLA-4”, spune PadmaneeSharma, M.D., Ph.D., profesor de oncologie medicală genito-urinară și imunologie.
Sharma și colegii săi au adoptat o abordare pe care o numesc reversetranslație. În loc să dezvolte ipoteze prin experimente cu linii celulare și modele animale care sunt apoi transpuse în teste clinice umane, echipa începe prin a analiza tumorile umane pentru a genera ipoteze care să fie testate în laborator, în speranța de a duce apoi descoperirile la teste clinice umane.
Pentru a extinde mai eficient imunoterapia la mai multe tipuri de cancer, spune Sharmas, cercetătorii trebuie să realizeze că micro-mediile imune diferă de la un cancer la altul. „Înțelegerea a ceea ce este diferit în nișele imuneîntre cancere oferă indicii și ținte pentru tratarea tumorilor”, spune Sharmas. „Acesta este motivul pentru care am făcut acest studiu.”
Echipa a urmărit populația de macrofage CD73-pozitiveprin intermediul unui proiect de caracterizare a celulelor imune găsite în cinci tipuri de tumori folosind citometria de masă CyTOF și secvențierea ARN monocelulară. Aceștia au analizat 94 de tumori umane din glioblastom, cancer pulmonar fără celule mici și cancere de rinichi, de prostată și colorectal pentru a caracteriza grupurile de celule imune.
Celulele CD73 asociate cu o supraviețuire mai scurtă
Cea mai surprinzătoare descoperire a fost un metacluster de celule imune găsit în mod predominant printre cele 13 tumori de glioblastom. Celulele din acest clusterexprimau CD68, un marker pentru macrofage, celule ale sistemului imunitar care fie ajută, fie suprimă răspunsul imunitar. Metaclusterul CD68 a exprimat, de asemenea, niveluri ridicate de CD73, precum și alte molecule care inhibă imunitatea. Echipa a confirmat aceste constatări în alte nouă glioblastoame.
Secvențierea ARN monocelulară a identificat o semnătură de expresie genetică imunosupresoare asociată cu macrofagele cu expresie mare de CD73. O semnătură genetică rafinată pentru aceste celule a fost evaluată împotriva a 525 de probe de glioblastom din The Cancer Genome Atlas și a fost corelată cu o supraviețuire scăzută.
Echipa a efectuat o analiză de grup prin citometrie de masă CyTOF pe cinci tumori de glioblastom tratate cu inhibitorul de punct de control PD-1pembrolizumab și șapte tumori netratate. Ei au identificat trei clustere de macrofage cu expresieCD73 care au persistat în ciuda tratamentului cupembrolizumab.
Sharma și colegii notează că prevalența macrofagelor care exprimă CD73 a contribuit probabil la lipsa răspunsurilor celulelor T care ucid tumorile și la rezultatele clinice slabe.
Combinația prelungește supraviețuirea la șoareci
Un model de glioblastom la șoareci a arătat că eliminarea CD73 singură a redus creșterea tumorii și a crescut supraviețuirea.
Echipa a tratat șoarecii fie cu inhibitori PD-1, fie cu o combinație de inhibitori ai punctelor de control imunitar PD-1 și CTLA-4. Șoarecii cu CD73 intact tratați cu combinația au avut o supraviețuire mai mare decât șoarecii netratați, în timp ce șoarecii cu CD73 eliminat au trăit chiar mai mult timp după terapia combinată. Nu a existat niciun beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea în cazul anti-PD-1 singur.
„Pe baza datelor noastre și a studiilor anterioare, propunem o strategie de terapie combinată care să vizeze CD73 plus blocarea duală a PD-1 șiCTLA-4”, conchide echipa în lucrare, menționând că anticorpii anti-CD73 au dat rezultate promițătoare în studiile timpurii.
Coautori alături de Goswami și Sharma sunt Swetha Anandhan de laGenitourinary Medical Oncology; Sreyashi Basu, Ph.D., IrinaFernandez, Ph.D., Luis Vence, Ph.D., Jorge Blando, Ph.D., Hao Zhao,Ph.D., Shalini Singh Yadav, Ph.D., și Jim Allison, Ph.D., de la Platforma de Imunoterapie a MDAnderson; Martina Ott, Ph.D., Ling Kong, Ph.D., și Amy Heimberger, M.D., de la Neurochirurgie; John de Groot, M.D., de la Neuro-Oncologie; Boris Sepesi, M.D., de la Chirurgie Toracică și Cardiovasculară: Michael Overman, M.D., și Scott Kopetz, M.D., Ph.D., de la GIMedical Oncology; Thomas Walle, Ph.D., de la National Center forTumor Diseases din Heidelberg, Germania; și Andrew Cornish și DanaPe’er, Ph.D., de la Computational and Systems Biology Program, Sloan-Kettering Institute, New York. Anandhan este student absolvent al Școlii doctorale de științe biomedicale MDAnderson/UTHealth.
Această cercetare a fost susținută de ImmunotherapyPlatform of MD Anderson’s Moon Shots Program® și finanțată de MD Anderson’s GlioblastomaMoon Shot® și LungCancer Moon Shot® și de granturi de la National CancerInstitute of the National Institutes of Health (CA1208113,P30CA016672) și NCI Cancer Center Support Grant (CA016672). Sharmași Allison sunt membri ai Parker Institute for Cancer Immunotherapy.
.