A Texasi Egyetem MD Anderson Rákközpontjának kutatói azonosították az immunmakrofágok egy kitartó alcsoportját, amely meghiúsítja a glioblasztóma anti-PD-1 ellenőrzőpont-blokáddal történő kezelését, ami új potenciális célpontot jelent a szinte egységesen halálos agydaganat kezelésében.
A Nature Medicine-ben közölt eredményeik olyan makrofágokat azonosítottak, amelyek magas szinten expresszálják a CD73-at, egy olyan felszíni enzimet, amely egy immunszuppresszív molekuláris útvonal létfontosságú eleme. A CD73 makrofágok erős jelenléte a kutatók által elemzett öt tumortípus közül egyedülálló volt a glioblasztómában.
“A tumortípusok immunmikrokörnyezetének tanulmányozásával azonosítottuk a glioblasztóma racionális kombinált terápiáját” – mondja az első szerző, Dr. SangeetaGoswami, Ph.D., a GenitourinaryMedical Oncology adjunktusa.
Glioblastoma immunterápiás klinikai kísérletet terveznek
Miután megállapították a sejtek jelenlétét az emberi tumorokban és összefüggésbe hozták őket a csökkent túléléssel, a kutatók a glioblastoma egérmodelljére vitték át hipotézisüket. Azt találták, hogy az anti-PD-1 és anti-CTLA-4 immunterápiák kombinációja a CD73 knockout egerekben elfojtotta a tumor növekedését és növelte a túlélést.
“Együttműködünk olyan gyógyszeripari vállalatokkal, amelyek a CD73 ellen irányuló szereket fejlesztenek, hogy egy glioblastoma klinikai kísérletet folytassunk anti-PD-1 és anti-CTLA-4 ellenőrzőpont-gátlókkal kombinálva” – mondja Dr. PadmaneeSharma, Ph.D., a genitourinary orvosi onkológia és immunológia professzora.
Sharma és munkatársai egy olyan megközelítést alkalmaznak, amelyet ők fordított transzlációnak neveznek. Ahelyett, hogy sejtvonalakon és állatmodell-kísérleteken keresztül hipotéziseket dolgoznának ki, amelyeket aztán humán klinikai vizsgálatokra fordítanak, a csapat humán tumorok elemzésével kezdi a laboratóriumban tesztelendő hipotézisek felállítását abban a reményben, hogy az eredményeket aztán humán klinikai vizsgálatokba vihetik.
Sharmas szerint ahhoz, hogy az immunterápiát hatékonyabban kiterjeszthessék több rákbetegségre, a kutatóknak fel kell ismerniük, hogy az immunrendszer mikrokörnyezete rákról rákra különbözik. “Annak megértése, hogy miben különböznek az immun niche-ek a rákos megbetegedésekben, támpontokat és célpontokat nyújt a daganatok kezeléséhez” – mondja Sharmas. “Ezért végeztük el ezt a tanulmányt.”
A kutatócsoport a CD73-pozitív makrofágok populációját egy olyan projekten keresztül követte nyomon, amely öt tumortípusban található immunsejteket jellemzett CyTOF tömegcitometria és egysejtes RNS-szekvenálás segítségével. 94 emberi daganatot elemeztek a glioblasztóma, a nem kissejtes tüdőrák, valamint a vese-, prosztata- és vastagbélrák területén, hogy jellemezzék az immunsejtek klasztereit.
A CD73 sejtek rövidebb túléléssel járnak
A legmeglepőbb felfedezés az immunsejtek metaklasztere volt, amelyet túlnyomórészt a 13 glioblasztóma tumorban találtak. A klaszterben lévő sejtek a CD68-at, a makrofágok, az immunrendszer azon sejtjeinek markerét expresszálták, amelyek vagy segítik, vagy elnyomják az immunválaszt. A CD68 metaklaszter a CD73 és más immungátló molekulák magas szintjét is kifejezte. A csoport megerősítette ezeket az eredményeket kilenc további glioblasztómában.
Az egysejtes RNS-szekvenálás immunszuppresszív génexpressziós szignatúrát azonosított, amely a magas CD73-expresszáló makrofágokhoz kapcsolódik. A sejtek finomított génszignatúráját a The Cancer Genome Atlasból származó 525 glioblasztóma-mintával szemben értékelték, és az összefüggött a csökkent túléléssel.
A munkacsoport CyTOF tömegcitometriás klaszterelemzést végzett öt, a PD-1 ellenőrzőpont-gátló pembrolizumabbal kezelt és hét kezeletlen glioblasztóma-tumoron. HáromCD73-expresszáló makrofág-klasztert azonosítottak, amelyek a pembrolizumab-kezelés ellenére is fennmaradtak.
Sharma és munkatársai megjegyzik, hogy a CD73-expresszáló makrofágok előfordulása valószínűleg hozzájárult a tumorölő T-sejtválaszok hiányához és a rossz klinikai kimenetelhez.
Kombináció meghosszabbítja a túlélést egerekben
A glioblasztóma egérmodelljében kimutatták, hogy a CD73 kiiktatása önmagában csökkentette a tumor növekedését és növelte a túlélést.
A munkacsoport az egereket vagy PD-1 gátlókkal, vagy a PD-1 és CTLA-4 immunellenőrzési pont gátlók kombinációjával kezelte. A kombinációval kezelt, ép CD73-at tartalmazó egerek túlélése megnőtt a kezeletlen egerekhez képest, míg a CD73-at kiütött egerek még a kombinációs kezelés után is tovább éltek. Az anti-PD-1 önmagában nem jelentett túlélési előnyt.
“Adataink és korábbi tanulmányok alapján kombinációs terápiás stratégiát javaslunk a CD73 és a PD-1 és aCTLA-4 kettős blokkolásának célpontjaként” – állapítja meg a csoport a közleményben, megjegyezve, hogy az anti-CD73-antitestek ígéretes eredményeket hoztak a korai vizsgálatokban.
A Goswami és Sharma társszerzői: Swetha Anandhan a Genitinary Medical Oncology-tól; Sreyashi Basu, Ph.D, IrinaFernandez, Ph.D., Luis Vence, Ph.D., Jorge Blando, Ph.D., Hao Zhao,Ph.D., Shalini Singh Yadav, Ph.D., és Jim Allison, Ph.D., az MDAnderson immunterápiás platformjától; Martina Ott, Ph.D., Ling Kong, Ph.D., és Amy Heimberger, M.D., az idegsebészetről; John de Groot, M.D., az ideg-onkológiáról; Boris Sepesi, M.D., a mellkasi és szív- és érrendszeri sebészetről: Dr. Michael Overman és Dr. Scott Kopetz, GIMedical Oncology; Dr. Thomas Walle, National Center forTumor Diseases Heidelberg, Németország; és Andrew Cornish és DanaPe’er, Ph.D., Computational and Systems Biology Program, Sloan-Kettering Institute, New York. Anandhan az MDAnderson/UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences végzős hallgatója.
Ezt a kutatást az MD Anderson’sMoon Shots Program® immunterápiás platformja támogatta, és az MD Anderson’s GlioblastomaMoon Shot® és LungCancer Moon Shot®, valamint a National CancerInstitute of the National Institutes of Health (CA1208113,P30CA016672) és az NCI Cancer Center Support Grant (CA016672) támogatásával. Sharma és Allison a Parker Institute for Cancer Immunotherapy tagja.