Badacze z The University of Texas MD Anderson Cancer Center zidentyfikowali nieustępliwą podgrupę makrofagów immunologicznych, które udaremniają leczenie glejaka za pomocą blokady punktu kontrolnego anty-PD-1, podnosząc nowy potencjalny cel leczenia tego niemal jednolicie śmiertelnego guza mózgu.
„Badając mikrośrodowisko immunologiczne w różnych typach nowotworów, zidentyfikowaliśmy racjonalną terapię łączoną dla glejaka”, mówi pierwszy autor SangeetaGoswami, M.D., Ph.D., assistant professor of GenitourinaryMedical Oncology.
Planowane badania kliniczne nad immunoterapią glejaka
Po ustaleniu obecności komórek w ludzkich guzach i powiązaniu ich z obniżoną przeżywalnością badacze przenieśli swoją hipotezę na mysi model glejaka. Stwierdzili, że połączenie immunoterapii anty-PD-1 i anty-CTLA-4 u myszy z nokautem CD73 zahamowało wzrost guza i zwiększyło przeżywalność.
„Współpracujemy z firmami farmaceutycznymi, które opracowują środki celujące w CD73, aby rozpocząć badania kliniczne nad glejakiem w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych anty-PD-1 i anty-CTLA-4”, mówi PadmaneeSharma, M.D., PadmaneeSharma, profesor onkologii medycznej układu moczowo-płciowego i immunologii.
Sharma i współpracownicy stosują podejście, które nazywają odwrotną translacją. Zamiast rozwijać hipotezy poprzez eksperymenty na liniach komórkowych i modelach zwierzęcych, które są następnie przekładane na badania kliniczne na ludziach, zespół zaczyna od analizy ludzkich guzów, aby wygenerować hipotezy do przetestowania w laboratorium w nadziei na przeniesienie wyników do badań klinicznych na ludziach.
Aby skuteczniej rozszerzyć immunoterapię na więcej nowotworów, jak mówi Sharmas, badacze muszą zdać sobie sprawę, że mikrośrodowiska immunologiczne różnią się w zależności od nowotworu. „Zrozumienie tego, co różni nisze immunologiczne w różnych nowotworach, dostarcza wskazówek i celów dla leczenia nowotworów” – mówi Sharmasays. „Dlatego właśnie przeprowadziliśmy to badanie.”
Zespół wyśledził populację makrofagów CD73-pozytywnych poprzez projekt mający na celu scharakteryzowanie komórek odpornościowych znalezionych w pięciu typach nowotworów przy użyciu cytometrii masowej CyTOF i sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek. Przeanalizowali 94 ludzkie guzy glejaka, niedrobnokomórkowego raka płuc oraz raka nerki, prostaty i jelita grubego, aby scharakteryzować skupiska komórek odpornościowych.
Komórki CD73 związane z krótszym przeżyciem
Najbardziej zaskakującym odkryciem było metagrupowanie komórek odpornościowych występujące głównie w 13 guzach glejaka. Komórki w tym skupisku wykazywały ekspresję CD68, markera makrofagów, komórek układu odpornościowego, które albo wspomagają, albo tłumią odpowiedź immunologiczną. Metaklaster CD68 wykazywał również wysoki poziom CD73, jak również innych cząsteczek hamujących układ odpornościowy. Zespół potwierdził te ustalenia w dziewięciu dodatkowych glejakach.
Sekwencjonowanie RNA pojedynczych komórek zidentyfikowało immunosupresyjną sygnaturę ekspresji genów związaną z makrofagami o wysokiej ekspresji CD73. Dopracowana sygnatura genowa dla tych komórek została oceniona w odniesieniu do 525 próbek glejaka z The Cancer Genome Atlas i była związana ze zmniejszonym przeżyciem.
Zespół przeprowadził analizę skupień za pomocą cytometrii masowej CyTOF na pięciu guzach glejaka leczonych inhibitorem punktu kontrolnego PD-1 – pembrolizumabem i siedmiu guzach nieleczonych. Zidentyfikowali trzy skupiska makrofagów wykazujące ekspresję CD73, które utrzymywały się po leczeniu pembrolizumabem.
Sharma i współpracownicy zauważają, że przewaga makrofagów wykazujących ekspresję CD73 prawdopodobnie przyczyniła się do braku odpowiedzi komórek T zabijających guzy i słabego wyniku klinicznego.
Połączenie wydłuża przeżycie u myszy
Myszy model glejaka wykazał, że wyłączenie CD73 samo w sobie zmniejszyło wzrost guza i zwiększyło przeżycie.
Zespół leczył myszy inhibitorami PD-1 lub połączeniem inhibitorów punktów kontrolnych PD-1 i CTLA-4. Myszy z nienaruszonym CD73, którym podawano kombinację, miały dłuższe przeżycie niż myszy, którym nie podawano inhibitorów, podczas gdy myszy z wyeliminowanym CD73 żyły jeszcze dłużej po terapii kombinowanej. Nie było korzyści w zakresie przeżycia z samym anty-PD-1.
„W oparciu o nasze dane i wcześniejsze badania, proponujemy strategię terapii skojarzonej, aby celować w CD73 plus podwójną blokadę PD-1 iCTLA-4”, podsumowuje zespół w pracy, zauważając, że przeciwciała anty-CD73 przyniosły obiecujące wyniki we wczesnych badaniach.
Współautorami wraz z Goswami i Sharmą są Swetha Anandhan zGenitourinary Medical Oncology; Sreyashi Basu, Ph.D., IrinaFernandez, Ph.D., Luis Vence, Ph.D., Jorge Blando, Ph.D., Hao Zhao, Ph.D., Shalini Singh Yadav, Ph.D., i Jim Allison, Ph.D., z Platformy Immunoterapii firmy MDAnderson; Martina Ott, Ph.D., Ling Kong, Ph.D., i Amy Heimberger, M.D., z Neurochirurgii; John de Groot, M.D., z Neuro-Onkologii; Boris Sepesi, M.D., z Torakochirurgii i Kardiochirurgii: Michael Overman, M.D., i Scott Kopetz, M.D., Ph.D., z GIMedical Oncology; Thomas Walle, Ph.D., z National Center forTumor Diseases w Heidelbergu, Niemcy; oraz Andrew Cornish i DanaPe’er, Ph.D., z Computational and Systems Biology Program, Sloan-Kettering Institute, Nowy Jork. Anandhan jest studentem studiów magisterskich w MDAnderson/UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences.
Badania te były wspierane przez ImmunotherapyPlatform of MD Anderson’sMoon Shots Program® i finansowane przez MD Anderson’s GlioblastomaMoon Shot® i LungCancer Moon Shot® oraz przez granty z National CancerInstitute of the National Institutes of Health (CA1208113,P30CA016672) i NCI Cancer Center Support Grant (CA016672). Sharma i Allison są członkami Parker Institute for Cancer Immunotherapy.
.