A vizsgálat legnagyobb korlátja valószínűleg a résztvevők alacsony száma. A vizsgálati betegek toborzása azonban nagyon nehéz volt, mivel a makro- vagy mikrovaszkuláris szövődményekben szenvedő betegeket etikai okokból ki kellett zárni a vizsgálatból. Sajnos a gyógyszereket nem placebo-kontrollált módon adták be. Ez a tény hozzájárul a vizsgálat gyengeségeihez. A vizsgálat másik korlátja a klinikai gyakorlatban alkalmazott élethosszig tartó terápiához képest viszonylag rövid kezelési időszak. A kezelési időszakoknak azonban etikai okokból viszonylag rövidnek kellett lenniük, mivel a nemzetközi irányelvek a 2-es típusú diabetes mellitusban és dyslipoproteinaemiában szenvedő betegeknél az LDL-koleszterin < 100 mg/dl célértékét propagálják. Ezt a célértéket csak a betegek kisebbsége érte el az egyes kezelési időszakok alatt.
A lipidkoncentrációk várható változásai mellett az atorvastatin- és a fenofibrátterápia a diabéteszes dyslipoproteinaemiában több adhéziós molekula plazmakoncentrációjára is differenciált hatást eredményezett. Az E-szelektin koncentrációja csökkent az atorvastatin (-7%, ns) és a fenofibrát (-10%, p < 0,05) terápia során. Az atorvastatinkezelés 4%-kal csökkentette a VCAM-1 szintjét (p < 0,05), míg a fenofibátterápia során a VCAM-1 koncentrációja változatlan maradt (+1%, ns). Az ICAM-1 szintjét egyik terápiaforma sem befolyásolta. Ezek a csökkenések azonban statisztikailag szignifikánsnak bizonyultak, amikor az adhéziós molekulák kezelés előtti és utáni koncentrációit összehasonlították. A kezelés utáni értékek közvetlen összehasonlítása az egyes gyógyszerek esetében tendenciaszerűen az E-szelektin szintjének nagyobb mértékű csökkenését mutatta a fenofibrátterápia, illetve a VCAM-1 szintjének nagyobb mértékű csökkenését az atorvasztatin-terápia során, de ezek a csökkenések nem voltak statisztikailag szignifikánsak.
Két vizsgálat, amelyek alacsony HDL-koleszterinszintű, hipertrigliceridémiás betegek nagyobb kohorszát értékelték, negatív korrelációt mutatott a HDL-koleszterin és az adhéziós molekulák szintje között. Eredményeik azonban nem voltak túl meggyőzőek. Az egyik vizsgálat megfigyelte, hogy a csökkenő HDL-koleszterinszint a VCAM-1 és ICAM-1 szintjének emelkedésével, de az E-szelektin szintjével nem volt összefüggésben. Másrészt egy másik vizsgálat nem figyelt meg összefüggést a VCAM-1-szintek között a magas, közepes vagy alacsony HDL-koleszterinszintű betegcsoportokban. A HDL-koleszterin-szintű (10. percentilis alatti) egyéneknél ez a vizsgálat összefüggést talált a HDL-koleszterin-koncentráció és az ICAM-1 és az E-szelektin között, de nem a VCAM-1 között. Az utóbb említett tanulmány intervenciós részének eredményei részben egybevágtak a mi eredményeinkkel. Egy 20 nem cukorbetegből álló, hasonló lipidprofilú (azaz hasonló triglicerid-, LDL- és HDL-koleszterin-koncentrációjú) betegcsoportban a fenofibrátkezelés az E-szelektinszint csökkenéséhez vezetett . Az E-szelektin e csökkenése gyenge összefüggésben állt a HDL-koleszterin fibrátterápia során megfigyelt és jól ismert emelkedésével. Lehetséges, hogy vizsgálati csoportunk túl kevés betegből állt ahhoz, hogy ezt a gyenge összefüggést megerősítsük. A fibrát hatásának más, lipid-független mechanizmusai is hihetőnek tűnnek: A fibrátok, akárcsak a tiazolidindionok (inzulinérzékenyítő), aktiválják a peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor (PPAR) rendszert. A 2-es típusú diabetes mellitus troglitazonnal történő kezelése az E-szelektin szintjének 23%-os csökkenéséhez vezetett . Így a PPAR-rendszer közös aktiválása mind a fibrát-, mind a glitazonterápia során magyarázhatja az E-szelektinszintre gyakorolt hasonló hatásokat. Ezért az E-szelektin csökkenése a fibrátterápia során a fibrátterápia lipoproteinfüggetlen, azaz pleiotróp hatása lehet. Troglitazon-kezelés során azonban az alacsonyabb E-szelektinszint az LDL-koleszterin alacsonyabb oxidatív érzékenységével járt együtt . Mivel a fenofibrát az LDL altípusok eloszlásának eltolódását idézi elő a kis, sűrű LDL-ről az intermedier sűrű LDL-re , amelyek kevésbé érzékenyek az oxidációra , a fenofibrát az LDL altípusok eloszlásának kedvező eltolódásán keresztül az E-szelektin csökkenését is előidézhette.
Noha az E-szelektinszint csökkenése az atorvasztatinkezelés során nem volt szignifikáns a mi vizsgálatunkban, a HMGCoA reduktáz inhibitorokkal végzett kezelés hatékonyan csökkentette az E-szelektinszintet hiperkoleszterinémiás betegeknél és diabéteszes dyslipoproteinaemiában szenvedő betegeknél . Az E-szelektinkoncentrációra gyakorolt mélyebb hatást ezekben a vizsgálatokban az LDL-koleszterin mélyebb csökkentése, illetve a kezelés hosszabb időtartama közvetíthette. Az is lehetséges, hogy az E-szelektin csökkenését a HMGCoA-gátló terápia során a kis, sűrű LDL csökkenése közvetíti, mivel a kis, sűrű LDL-koleszterin abszolút csökkenése hasonló volt az atorvasztatinnal vagy fenofibráttal végzett terápia során. Az E-szelektin szintjének a kis, sűrű LDL általi közvetítése azonban valószínűtlennek tűnik, mivel nem volt összefüggés az LDL-koleszterin és az E-szelektin szintjének kiindulási szintje, illetve relatív csökkenése között. Ezenkívül más vizsgálatok nem mutatták ki a statinterápia hatását az E-szelektinkoncentrációra nem cukorbeteg, hyperlipoproteinaemiás betegeknél .
Míg az ICAM-1 koncentrációját ebben a vizsgálatban a lipidcsökkentő terápia egyik formája sem befolyásolta, a VCAM-1 koncentrációját csak az atorvastatin csökkentette. Ez a csökkenés korrelált az LDL-koleszterinszint csökkentésével (p < 0,05). Ez a megállapítás összhangban van az in vitro vizsgálatokkal, amelyek fokozott VCAM-1 génexpressziót mutattak ki az LDL endotélsejtkultúrában való expozíciója során . A VCAM-1 csökkenése az atorvastatin-kezelés során megerősíti Dalla Nora és munkatársai eredményeit, akik a VCAM-1 szintjének még kifejezettebb csökkenését találták 12 hónapos kezelés után.
Az adhéziós molekulák koncentrációjában megfigyelt változások tehát vagy a lipidek változásával, vagy a lipidcsökkentő gyógyszerek pleiotróp hatásaival függhetnek össze, vagy egyszerűen azt tükrözik, hogy a lipidcsökkentő kezelés alatt kevésbé aktív az ateroszklerózis. A lipidekben bekövetkező változások fontos szerepet játszhatnak, mert mi és mások is megfigyeltük, hogy az adhéziós molekulák koncentrációjának néhány, de nem minden változása korrelál a koncentráció és/vagy a lipidösszetétel változásaival. A sztatinok pleiotróp hatásai, amelyeket máshol részletesen leírtak, e gyógyszerek lipid-független hatásaiért felelősek, és a trombogenitás, a gyulladás, valamint az artériás myocyta proliferáció és migráció , és az endothelfunkció változásaira vonatkoznak. A HMGCoA-reduktáz-gátlók gyakran tárgyalt pleiotróp hatásaival ellentétben a fibrátok pleiotróp hatásairól kevesebbet tudunk. Nemrégiben azonban kimutatták, hogy a fenofibrát csökkenti az E-szelektin és az ICAM-1 koncentrációját, és javítja az érfunkciót hipertrigliceridémiás betegeknél . Nagyon valószínű, hogy az endothelfunkció javulása az adhéziós molekulák koncentrációjának változását is eredményezi. Végül az adhéziós molekulák koncentrációjában bekövetkező változások kevésbé aktív ateroszklerózist jelenthetnek. Ezt támasztják alá azok a vizsgálatok, amelyek szerint más megközelítések (pl. ACE-gátló kezelés) szintén csökkentik az adhéziós molekulák koncentrációját . Vizsgálatunkat nem arra terveztük, hogy tisztázzuk a lipidcsökkentő terápiát az adhéziós molekulák koncentrációjának változásával összekötő mechanizmusokat, de lehetséges, hogy a fent említett mechanizmusok mindegyike hozzájárul az E-szelektin és a VCAM-1 plazmaszintjének megfigyelt változásaihoz.
Noha a pontos mechanizmusok továbbra sem világosak, kétségtelen, hogy az adhéziós molekulák klinikai szempontból fontosak az ateroszklerózisban. Az E-szelektin koncentrációja az endotél aktivációját jelzi, és magasabb a cukorbetegeknél a kontrollokhoz képest . A hyperlipoproteinaemiás 2. típusú cukorbetegek kardiovaszkuláris morbiditása és mortalitása csökkenthető sztatinokkal vagy fibrátokkal végzett lipidcsökkentő terápiával . Lehetséges, hogy az ateroszklerózis csökkenése a klinikai vizsgálatokban legalább részben az E-szelektinszint csökkenésének köszönhető. A VCAM-1 egy nemrégiben végzett vizsgálatban összefüggésbe hozhatónak bizonyult a kardiovaszkuláris halálozással 2-es típusú cukorbetegeknél . A kardiovaszkuláris kockázat csökkenése a HMGCoA reduktáz gátlókkal végzett terápia során részben a VCAM-1 csökkenésének tudható be.