Tutkimuksen suurin rajoitus lienee osallistujien vähäinen määrä. Tutkimuspotilaiden rekrytointi oli kuitenkin hyvin vaikeaa, koska potilaat, joilla oli makro- tai mikrovaskulaarisia komplikaatioita, jouduttiin eettisistä syistä sulkemaan pois tästä tutkimuksesta. Valitettavasti lääkkeitä ei annettu plasebokontrolloidusti. Tämä seikka lisää osaltaan tämän tutkimuksen heikkouksia. Toinen tämän tutkimuksen rajoitus on hoitojaksojen suhteellinen lyhyys verrattuna elinikäiseen hoitoon kliinisessä käytännössä. Hoitojaksojen oli kuitenkin oltava suhteellisen lyhyitä eettisistä syistä, koska kansainvälisissä ohjeissa suositellaan tavoitearvoja LDL-kolesterolille < 100 mg/dl potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus ja dyslipoproteinemia. Nämä tavoitearvot saavutettiin vain vähemmistöllä potilaista kunkin hoitojakson aikana.
Lipidipitoisuuksien odotettavissa olevien muutosten lisäksi atorvastatiini- ja fenofibraattihoito johti diabeettisessa dyslipoproteinemiassa erilaisiin vaikutuksiin useiden adheesiomolekyylien plasmapitoisuuksiin. E-selektiinin pitoisuudet laskivat atorvastatiini- (-7 %, ns) ja fenofibraattihoidon (-10 %, p < 0,05) aikana. Atorvastatiinihoito alensi VCAM-1-pitoisuuksia 4 % (p < 0,05), kun taas VCAM-1-pitoisuudet pysyivät ennallaan (+1 %, ns) fenofibraattihoidon aikana. ICAM-1-tasoihin ei vaikuttanut kumpikaan hoitomuoto. Nämä vähennykset osoittautuivat kuitenkin tilastollisesti merkitseviksi, kun verrattiin adheesiomolekyylien pitoisuuksia ennen ja jälkeen hoidon. Kummankin lääkkeen hoidon jälkeisten arvojen suora vertailu osoitti, että fenofibraattihoidon aikana E-selektiinin pitoisuudet pienenivät enemmän ja atorvastatiinihoidon aikana VCAM-1:n pitoisuudet pienenivät enemmän, mutta nämä pienenemiset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.
Kahdessa tutkimuksessa, joissa arvioitiin suurempia kohortteja hypertriglyseridiapotilaita, joilla oli matala HDL-kolesterolipitoisuus, havaittiin negatiivisia korrelaatioita HDL-kolesterolin ja adheesiomolekyylitasojen välillä. Niiden tulokset eivät kuitenkaan olleet kovin vakuuttavia. Yhdessä tutkimuksessa havaittiin, että HDL-kolesterolipitoisuuden lasku oli yhteydessä VCAM-1- ja ICAM-1-tasojen nousuun, mutta ei E-selektiinitasoihin. Toisaalta toisessa tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä VCAM-1-tasojen välillä potilasryhmissä, joilla oli korkea, keskitasoinen tai matala HDL-kolesteroli. Henkilöillä, joilla oli HDL-kolesterolipitoisuus (alle 10. persentiili), tässä tutkimuksessa havaittiin HDL-kolesterolipitoisuuden korrelaatio ICAM-1:n ja E-selektiinin kanssa, mutta ei VCAM-1:n kanssa. Viimeksi mainitun tutkimuksen interventio-osion tulokset olivat osittain yhteneväiset havaintojemme kanssa. Ryhmässä, johon kuului 20 ei-diabeetikkoa, joilla oli samanlainen lipidiprofiili (eli samanlaiset triglyseridi-, LDL- ja HDL-kolesterolipitoisuudet), fenofibraattihoito johti E-selektiinipitoisuuksien laskuun. Tämä E-selektiinin väheneminen oli heikosti yhteydessä havaittuun ja tunnettuun HDL-kolesterolin nousuun fibraattihoidon aikana. Mahdollisesti tutkimusryhmämme koostui liian harvoista potilaista tämän heikon yhteyden vahvistamiseksi. Kuitenkin myös muut, lipideistä riippumattomat fibraattien vaikutusmekanismit vaikuttavat uskottavilta: Fibraatit, kuten tiatsolidiinidionit (insuliinisensitiivistäjä), aktivoivat peroksisomiproliferaattorireseptorijärjestelmää (PPAR). Tyypin 2 diabetes mellituksen hoito troglitatsonilla johti E-selektiinitasojen alenemiseen 23 prosentilla . Näin ollen PPAR-järjestelmän yhteinen aktivoituminen sekä fibraatti- että glitatsonihoidon aikana voisi selittää samanlaiset vaikutukset E-selektiinitasoihin. Näin ollen E-selektiinin väheneminen fibraattihoidon aikana voisi olla lipoproteiinista riippumaton, eli fibraattihoidon pleiotrooppinen vaikutus. Troglitatsonihoidon aikana alhaisemmat E-selektiinitasot liittyivät kuitenkin LDL-kolesterolin alhaisempaan hapettumisherkkyyteen . Koska fenofibraatti aiheuttaa LDL:n alatyyppijakauman siirtymisen pienistä, tiheistä LDL:istä keskitiheisiin LDL:iin , jotka ovat vähemmän alttiita hapettumiselle , fenofibraatti on saattanut aiheuttaa myös E-selektiinin vähenemisen LDL:n alatyyppijakauman edullisen siirtymisen kautta.
Vaikka E-selektiinipitoisuuden aleneminen atorvastatiinihoidon aikana ei ollut tutkimuksessamme merkittävää, HMGCoA-reduktaasin estäjillä annettu hoito on alentanut E-selektiinipitoisuutta tehokkaasti hyperkolesterolemiapotilailla ja potilailla, joilla on diabeettinen dyslipoproteinemia . Näissä tutkimuksissa E-selektiinin pitoisuuksiin kohdistunut voimakkaampi vaikutus saattoi johtua LDL-kolesterolin voimakkaammasta vähenemisestä ja pidemmästä hoitojaksosta. On myös mahdollista, että E-selektiinin väheneminen HMGCoA:n estäjähoidon aikana johtuu pienten, tiheiden LDL-kolesterolipitoisuuksien vähenemisestä, koska pienten, tiheiden LDL-kolesterolipitoisuuksien absoluuttiset vähenemiset olivat samanlaisia atorvastatiini- tai fenofibraattihoidon aikana. E-selektiinipitoisuuksien välittyminen pienen, tiheän LDL:n kautta vaikuttaa kuitenkin epätodennäköiseltä, koska LDL-kolesterolin ja E-selektiinipitoisuuksien lähtötasojen tai suhteellisten vähennysten välillä ei ollut korrelaatiota. Lisäksi muut tutkimukset eivät osoittaneet statiinihoidon vaikutusta E-selektiinipitoisuuksiin ei-diabeettisilla potilailla, joilla oli hyperlipoproteinemia .
Mikäli ICAM-1-pitoisuuksiin ei tässä tutkimuksessa vaikuttanut kumpikaan lipidejä alentava hoitomuoto, VCAM-1-pitoisuudet pienenivät vain atorvastatiinilla. Tämä väheneminen korreloi LDL-kolesterolin vähenemisen kanssa (p < 0,05). Tämä havainto on yhdenmukainen in vitro -tutkimusten kanssa, joissa paljastui VCAM-1-geenin lisääntynyt ilmentyminen LDL:n altistuessa endoteelisoluviljelmille . VCAM-1:n väheneminen atorvastatiinihoidon aikana vahvistaa Dalla Noran ym. havainnot, jotka havaitsivat VCAM-1:n pitoisuuksien vähenevän vielä selvemmin 12 kuukauden hoidon jälkeen.
Havaitut muutokset adheesiomolekyylien pitoisuuksissa voivat siis liittyä joko lipidien muutoksiin, lipidejä alentavien lääkkeiden pleiotrooppisiin vaikutuksiin tai heijastaa yksinkertaisesti sitä, että aktiivinen ateroskleroosi on vähäisempää lipidejä alentavan hoidon aikana. Lipideissä tapahtuvilla muutoksilla voi olla tärkeä merkitys, koska me ja muut havaitsimme, että jotkin mutta eivät kaikki muutokset adheesiomolekyylien pitoisuuksissa korreloivat pitoisuuden ja/tai lipidikoostumuksen muutosten kanssa. Statiinien pleiotrooppiset vaikutukset, jotka on kuvattu yksityiskohtaisesti muualla, selittävät näiden lääkkeiden lipideistä riippumattomat vaikutukset, ja niillä viitataan muutoksiin trombogeenisuudessa, tulehduksessa sekä valtimomyosyyttien proliferaatiossa ja migraatiossa ja endoteelin toiminnassa . Toisin kuin HMGCoA-reduktaasin estäjien usein käsitellyistä pleiotrooppisista vaikutuksista, fibraattien pleiotrooppisista vaikutuksista tiedetään vähemmän. Äskettäin on kuitenkin osoitettu, että fenofibraatti alentaa E-selektiinin ja ICAM-1:n pitoisuuksia ja parantaa verisuonten toimintaa potilailla, joilla on hypertriglyseridemia . On varsin todennäköistä, että endoteelin toiminnan paraneminen johtaa myös adheesiomolekyylien pitoisuuksien muutoksiin. Adheesiomolekyylien pitoisuuksien muutokset voivat lopulta merkitä vähemmän aktiivista ateroskleroosia. Tätä tukevat tutkimukset, jotka osoittavat, että myös muut lähestymistavat (esim. ACE:n estäjähoito) vähentävät adheesiomolekyylien pitoisuuksia. Tutkimustamme ei suunniteltu selvittämään mekanismeja, jotka yhdistävät rasva-arvoja alentavan hoidon adheesiomolekyylien pitoisuuksien muutoksiin, mutta on mahdollista, että kaikki edellä mainitut mekanismit vaikuttavat havaittuihin muutoksiin E-selektiinin ja VCAM-1:n pitoisuuksissa plasmassa.
Vaikka tarkat mekanismit ovat edelleen epäselviä, ei ole epäilystäkään siitä, etteivätkö adheesiomolekyylit olisi kliinisesti tärkeitä ateroskleroosissa. E-selektiinipitoisuudet osoittavat endoteelin aktivaatiota, ja ne ovat korkeammat diabeetikoilla kuin kontrolleilla . Tyypin 2 diabeetikkojen, joilla on hyperlipoproteinemia, kardiovaskulaarista sairastuvuutta ja kuolleisuutta voidaan vähentää statiinien tai fibraattien avulla annettavalla lipidien alentamishoidolla . On mahdollista, että ateroskleroosin väheneminen kliinisissä tutkimuksissa johtuu ainakin osittain E-selektiinitasojen vähenemisestä. VCAM-1:n osoitettiin äskettäisessä tutkimuksessa olevan yhteydessä kardiovaskulaarikuolleisuuteen tyypin 2 diabeetikoilla . Kardiovaskulaarisen riskin väheneminen HMGCoA-reduktaasin estäjähoidon aikana saattaa osittain johtua VCAM-1:n vähenemisestä.