La mayor limitación de este estudio es probablemente el bajo número de participantes. Sin embargo, el reclutamiento de los pacientes del estudio fue muy difícil, porque los pacientes con complicaciones macro o microvasculares tuvieron que ser excluidos de este estudio por razones éticas. Lamentablemente, los medicamentos no se administraron de forma controlada con placebo. Este hecho contribuye a las debilidades de este estudio. Otra limitación de este estudio consiste en la relativa brevedad de los períodos de tratamiento en comparación con la terapia de por vida en la práctica clínica. Sin embargo, los periodos de tratamiento debían ser relativamente cortos por razones éticas, ya que las Directrices Internacionales propagan valores objetivo de colesterol LDL < 100 mg/dl en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y dislipoproteinemia. Estos valores objetivo fueron alcanzados sólo por una minoría de pacientes durante cada período de tratamiento.
Además de los cambios esperados en las concentraciones de lípidos, el tratamiento con atorvastatina y fenofibrato produjo efectos diferenciales en varias concentraciones plasmáticas de moléculas de adhesión en la dislipoproteinemia diabética. Las concentraciones de E-selectina se redujeron durante el tratamiento con atorvastatina (-7%, ns) y fenofibrato (-10%, p < 0,05). El tratamiento con atorvastatina redujo los niveles de VCAM-1 en un 4% (p < 0,05), mientras que las concentraciones de VCAM-1 permanecieron inalteradas (+1%, ns) durante el tratamiento con fenofibato. Los niveles de ICAM-1 no se vieron influidos por ninguna de las dos formas de tratamiento. Sin embargo, estas reducciones resultaron ser estadísticamente significativas cuando se compararon las concentraciones de moléculas de adhesión antes y después del tratamiento. La comparación directa de los valores posteriores al tratamiento de cada fármaco mostró una tendencia a una mayor reducción de los niveles de E-selectina durante el tratamiento con fenofibrato, y de VCAM-1 durante el tratamiento con atorvastatina, pero estas reducciones no tuvieron significación estadística.
Dos estudios que evaluaron cohortes más amplias de pacientes hipertrigliceridémicos con niveles bajos de colesterol HDL revelaron correlaciones negativas entre el colesterol HDL y los niveles de moléculas de adhesión. Sin embargo, sus resultados no fueron muy concluyentes. Un estudio observó que la disminución de los niveles de colesterol HDL se asociaba a un aumento de los niveles de VCAM-1 e ICAM-1, pero no se asociaba a los niveles de E-selectina. Por otro lado, otro estudio no observó una asociación de los niveles de VCAM-1 en grupos de pacientes con colesterol HDL alto, intermedio o bajo. En los individuos con niveles de colesterol HDL (por debajo del percentil 10), este estudio encontró una correlación de las concentraciones de colesterol HDL con ICAM-1 y E-selectina, pero no con VCAM-1. Los resultados de la parte de intervención del último estudio mencionado coinciden en parte con nuestros hallazgos. En un grupo de 20 pacientes no diabéticos con un perfil lipídico similar (es decir, concentraciones similares de triglicéridos, colesterol LDL y colesterol HDL), el tratamiento con fenofibrato provocó una disminución de los niveles de E-selectina. Esta disminución de la E-selectina se asoció débilmente con el aumento observado y conocido del colesterol HDL durante el tratamiento con fibratos. Posiblemente, nuestro grupo de estudio constaba de muy pocos pacientes para confirmar esta débil asociación. Sin embargo, también parecen plausibles otros mecanismos de acción de los fibratos independientes de los lípidos: Los fibratos, al igual que las tiazolidinedionas (sensibilizadoras de la insulina), activan el sistema del receptor del proliferador de peroxisomas (PPAR). El tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 con troglitazona condujo a una reducción de los niveles de E-selectina en un 23 % . Así pues, la activación común del sistema PPAR durante el tratamiento con fibratos y glitazona podría explicar efectos similares en los niveles de E-selectina. Por lo tanto, la reducción de la E-selectina durante el tratamiento con fibratos podría ser un efecto independiente de las lipoproteínas, es decir, pleiotrópico del tratamiento con fibratos. Sin embargo, durante el tratamiento con troglitazona los niveles más bajos de E-selectina se asociaron a una menor susceptibilidad oxidativa del colesterol LDL . Dado que el fenofibrato induce un cambio en la distribución del subtipo de LDL desde las LDL pequeñas y densas a las LDL intermedias densas , que son menos susceptibles a la oxidación , el fenofibrato también puede haber inducido la reducción de la E-selectina a través de un cambio beneficioso en la distribución del subtipo de LDL.
Aunque la reducción del nivel de E-selectina durante el tratamiento con atorvastatina no fue significativa en nuestro estudio, el tratamiento con inhibidores de la HMGCoA reductasa ha reducido eficazmente los niveles de E-selectina en pacientes hipercolesterolémicos y en pacientes con dislipoproteinemia diabética . El efecto más profundo sobre las concentraciones de E-selectina en estos estudios podría haber sido mediado por la reducción más profunda del colesterol LDL y el período más largo de tratamiento , respectivamente. De nuevo, también es posible que la reducción de la E-selectina durante el tratamiento con inhibidores de la HMGCoA esté mediada por la reducción de las LDL pequeñas y densas, porque las reducciones absolutas del colesterol LDL pequeño y denso fueron similares durante las terapias con atorvastatina o fenofibrato . Sin embargo, la mediación de los niveles de E-selectina por parte de las LDL pequeñas y densas parece improbable porque no hubo correlación entre los niveles iniciales o las reducciones relativas de los niveles de colesterol LDL y de E-selectina, respectivamente. Además, otros estudios no demostraron una influencia del tratamiento con estatinas en las concentraciones de E-selectina en pacientes no diabéticos con hiperlipoproteinemia.
Mientras que las concentraciones de ICAM-1 no se vieron influidas por ninguna de las formas de tratamiento hipolipemiante en este estudio, las concentraciones de VCAM-1 se redujeron sólo con atorvastatina. Esta reducción se correlacionó con la reducción del colesterol LDL (p < 0,05). Este hallazgo es coherente con los estudios in vitro que revelaron una mayor expresión del gen VCAM-1 durante la exposición de las LDL al cultivo de células endoteliales. La reducción de VCAM-1 durante el tratamiento con atorvastatina confirma los hallazgos de Dalla Nora y col., que encontraron una reducción aún más pronunciada de los niveles de VCAM-1 después de 12 meses de tratamiento.
Por lo tanto, los cambios observados en las concentraciones de moléculas de adhesión pueden estar relacionados con los cambios en los lípidos, los efectos pleiotrópicos de los medicamentos hipolipemiantes o simplemente reflejar el hecho de que hay una aterosclerosis menos activa durante el tratamiento hipolipemiante. Los cambios en los lípidos pueden desempeñar un papel importante, ya que nosotros y otros observamos que algunos de los cambios en las concentraciones de moléculas de adhesión, aunque no todos, se correlacionan con los cambios en la concentración y/o la composición de los lípidos. Los efectos pleiotrópicos de las estatinas, que se han descrito en detalle en otro lugar, explican los efectos independientes de los lípidos de estos fármacos y se refieren a los cambios en la trombogenicidad, la inflamación, así como la proliferación y migración de los miocitos arteriales y la función endotelial. A diferencia de los efectos pleiotrópicos de los inhibidores de la HMGCoA reductasa, de los que se habla a menudo, se sabe menos sobre los efectos pleiotrópicos de los fibratos. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que el fenofibrato reduce las concentraciones de E-selectina e ICAM-1 y mejora la función vascular en pacientes con hipertrigliceridemia. Es muy probable que una mejora de la función endotelial también produzca cambios en la concentración de moléculas de adhesión. Por último, los cambios en la concentración de moléculas de adhesión pueden representar una aterosclerosis menos activa. Esto está respaldado por estudios que indican que otros enfoques (es decir, el tratamiento con inhibidores de la ECA) también disminuyen las concentraciones de moléculas de adhesión . Nuestro estudio no se diseñó para dilucidar los mecanismos que relacionan el tratamiento hipolipemiante con los cambios en la concentración de moléculas de adhesión, pero es posible que todos los mecanismos mencionados contribuyan a los cambios observados en los niveles plasmáticos de E-selectina y VCAM-1.
Aunque los mecanismos exactos siguen sin estar claros, no hay duda de que las moléculas de adhesión son clínicamente importantes en la aterosclerosis. Las concentraciones de E-selectina indican la activación endotelial y son mayores en los diabéticos en comparación con los controles . La morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en los pacientes diabéticos de tipo 2 con hiperlipoproteinemia pueden reducirse mediante un tratamiento hipolipemiante con estatinas o fibratos . Es posible que la reducción de la aterosclerosis en los ensayos clínicos se deba, al menos en parte, a la reducción de los niveles de E-selectina. En un estudio reciente se demostró que la VCAM-1 está relacionada con la mortalidad cardiovascular en los diabéticos de tipo 2. La reducción del riesgo cardiovascular durante el tratamiento con inhibidores de la HMGCoA reductasa podría estar representada en parte por la reducción de la VCAM-1.