La più grande limitazione di questo studio è probabilmente il basso numero di partecipanti. Tuttavia, il reclutamento dei pazienti dello studio è stato molto difficile, perché i pazienti con complicazioni macro o microvascolari dovevano essere esclusi da questo studio per motivi etici. Purtroppo, i farmaci non sono stati somministrati in modo controllato con placebo. Questo fatto contribuisce alle debolezze di questo studio. Un’altra limitazione di questo studio consiste nella relativa brevità dei periodi di trattamento rispetto alla terapia per tutta la vita nella pratica clinica. Tuttavia, i periodi di trattamento dovevano essere relativamente brevi per motivi etici, perché le linee guida internazionali diffondono valori obiettivo per il colesterolo LDL < 100 mg/dl nei pazienti con diabete mellito tipo 2 e dislipoproteinemia. Questi valori target sono stati raggiunti solo da una minoranza di pazienti durante ogni periodo di trattamento.
Oltre ai cambiamenti attesi nelle concentrazioni di lipidi atorvastatina e fenofibrato terapia ha provocato effetti differenziali su diverse concentrazioni di molecole di adesione plasma in dislipoproteinemia diabetica. Le concentrazioni di E-selectin sono stati abbassati durante la terapia di atorvastatina (-7%, ns) e fenofibrato (-10%, p < 0.05). Il trattamento con atorvastatina ha ridotto i livelli di VCAM-1 del 4% (p < 0,05), mentre le concentrazioni di VCAM-1 è rimasto invariato (+1%, ns) durante la terapia di fenofibrato. I livelli di ICAM-1 non sono stati influenzati da entrambe le forme di terapia. Tuttavia, queste riduzioni sono risultate statisticamente significative quando le concentrazioni pre e post-trattamento delle molecole di adesione sono state confrontate. Confronto diretto dei valori post-trattamento per ogni farmaco ha mostrato una tendenza per una maggiore riduzione dei livelli di E-selectin durante la terapia con fenofibrato, e VCAM-1 durante la terapia con atorvastatina, ma queste riduzioni non erano di significato statistico.
Due studi che valutano coorti più grandi di pazienti ipertrigliceridemici con bassi livelli di colesterolo HDL hanno rivelato correlazioni negative tra colesterolo HDL e livelli di molecole di adesione. Tuttavia, i loro risultati non erano molto conclusivi. Uno studio ha osservato che la diminuzione dei livelli di colesterolo HDL era associata all’aumento dei livelli di VCAM-1 e ICAM-1, ma non ai livelli di E-selectin. D’altra parte, un altro studio non ha osservato un’associazione dei livelli di VCAM-1 nei gruppi di pazienti con colesterolo HDL alto, intermedio o basso. Negli individui con livelli di colesterolo HDL (sotto il 10° percentile), questo studio ha trovato una correlazione delle concentrazioni di colesterolo HDL con ICAM-1 e E-selectin, ma non con VCAM-1. I risultati della parte di intervento dell’ultimo studio menzionato erano in parte in accordo con i nostri risultati. In un gruppo di 20 pazienti non diabetici con un profilo lipidico simile (cioè simili concentrazioni di trigliceridi, colesterolo LDL e HDL) la terapia con fenofibrato ha portato a una diminuzione dei livelli di E-selectina. Questa diminuzione di E-selectina era debolmente associata all’aumento osservato e ben noto del colesterolo HDL durante la terapia con fibrati. Probabilmente, il nostro gruppo di studio consisteva di troppo pochi pazienti per confermare questa debole associazione. Tuttavia, altri, lipidi-indipendenti meccanismi di azione fibrato sembrano anche plausibile: I fibrati, come i tiazolidinedioni (sensibilizzatori dell’insulina), attivano il sistema del recettore PPAR (peroxisome proliferator-acitaved receptor). Il trattamento del diabete mellito di tipo 2 con il troglitazone ha portato ad una riduzione dei livelli di E-selectina del 23%. Quindi, l’attivazione comune del sistema PPAR durante la terapia con fibrati e glitazone potrebbe spiegare effetti simili sui livelli di E-selectina. Pertanto, la riduzione dell’E-selectina durante la terapia con fibrati potrebbe essere un effetto lipoproteico indipendente, cioè pleiotropico della terapia con fibrati. Tuttavia, durante il trattamento con troglitazone i livelli più bassi di E-selectina sono stati associati a una minore suscettibilità ossidativa del colesterolo LDL. Poiché il fenofibrato induce uno spostamento nella distribuzione del sottotipo LDL da piccole, dense LDL a LDL intermedie dense, che sono meno suscettibili all’ossidazione, il fenofibrato può anche aver indotto la riduzione della E-selectina attraverso uno spostamento benefico nella distribuzione del sottotipo LDL.
Anche se la riduzione del livello di E-selectina durante il trattamento con atorvastatina non era significativa nel nostro studio, il trattamento con inibitori della HMGCoA reduttasi ha ridotto i livelli di E-selectina in modo efficace nei pazienti ipercolesterolemici e nei pazienti con dislipoproteinemia diabetica. L’effetto più profondo sulle concentrazioni di E-selectina in questi studi potrebbe essere stato mediato dalla riduzione più profonda del colesterolo LDL e dal più lungo periodo di trattamento, rispettivamente. Di nuovo, è anche possibile che la riduzione di E-selectin durante la terapia con inibitori HMGCoA sia mediata dalla riduzione delle piccole LDL dense, perché le riduzioni assolute del colesterolo LDL piccolo e denso erano simili durante le terapie con atorvastatina o fenofibrato. Tuttavia, la mediazione dei livelli di E-selectin da piccolo, LDL denso sembra improbabile perché non c’era alcuna correlazione tra i livelli di base o riduzioni relative di colesterolo LDL e livelli di E-selectin, rispettivamente. Inoltre, altri studi non hanno dimostrato un’influenza della terapia con statine sulle concentrazioni di E-selectin in pazienti non diabetici con iperlipoproteinemia.
Mentre le concentrazioni di ICAM-1 non erano influenzate da nessuna forma di terapia di abbassamento dei lipidi in questo studio, le concentrazioni di VCAM-1 erano ridotte solo da atorvastatina. Questa riduzione era correlata alla riduzione del colesterolo LDL (p < 0,05). Questo risultato è coerente con gli studi in vitro che hanno rivelato una maggiore espressione genica di VCAM-1 durante l’esposizione delle LDL alla cultura delle cellule endoteliali. La riduzione di VCAM-1 durante la terapia con atorvastatina conferma i risultati di Dalla Nora et al. , che hanno trovato una riduzione ancora più pronunciata dei livelli di VCAM-1 dopo 12 mesi di trattamento.
Quindi, i cambiamenti osservati nelle concentrazioni di molecole di adesione possono riguardare sia i cambiamenti nei lipidi, gli effetti pleiotropici dei farmaci di riduzione dei lipidi o semplicemente riflettere il fatto che c’è meno attiva aterosclerosi durante il trattamento di riduzione dei lipidi. I cambiamenti nei lipidi possono giocare un ruolo importante, perché noi e altri hanno osservato che alcuni ma non tutti i cambiamenti nelle concentrazioni di molecole di adesione correlano con i cambiamenti nella concentrazione e/o composizione lipidica. Effetti pleiotropici di statine, che sono stati descritti in dettaglio altrove conto per i lipidi-indipendente effetti di questi farmaci e si riferiscono ai cambiamenti nella trombogenicità, infiammazione così come la proliferazione dei miociti arteriosi e la migrazione, e la funzione endoteliale. In contrasto con gli effetti pleiotropici spesso discussi degli inibitori della HMGCoA reduttasi, meno si sa degli effetti pleiotropici dei fibrati. Tuttavia, è stato recentemente dimostrato che il fenofibrato abbassa le concentrazioni di E-selectin e ICAM-1 e migliora la funzione vascolare in pazienti con ipertrigliceridemia. E ‘molto probabile che un miglioramento della funzione endoteliale si tradurrà anche in cambiamenti nella concentrazione di molecole di adesione. Infine, i cambiamenti nella concentrazione delle molecole di adesione possono rappresentare un’aterosclerosi meno attiva. Questo è supportato da studi che indicano che altri approcci (cioè la terapia con ACE-inibitori) diminuiscono anche le concentrazioni di molecole di adesione. Il nostro studio non è stato progettato per chiarire i meccanismi che collegano la terapia di abbassamento dei lipidi ai cambiamenti nella concentrazione di molecole di adesione, ma è possibile che tutti i meccanismi di cui sopra contribuiscono ai cambiamenti osservati dei livelli plasmatici di E-selectina e VCAM-1.
Anche se i meccanismi esatti rimangono poco chiari, non vi è dubbio che le molecole di adesione sono clinicamente importanti nell’aterosclerosi. Le concentrazioni di E-selectina indicano l’attivazione endoteliale e sono più alte nei diabetici rispetto ai controlli. La morbilità e la mortalità cardiovascolare nei pazienti diabetici di tipo 2 con iperlipoproteinemia può essere ridotta dalla terapia di abbassamento dei lipidi con statine o fibrati. È possibile che la riduzione dell’aterosclerosi negli studi clinici sia almeno in parte dovuta alla riduzione dei livelli di E-selectina. VCAM-1 ha dimostrato di essere associato alla mortalità cardiovascolare nei diabetici di tipo 2 in uno studio recente. La riduzione del rischio cardiovascolare durante la terapia con gli inibitori della HMGCoA reduttasi potrebbe essere in parte rappresentata dalla riduzione di VCAM-1.