Największym ograniczeniem tego badania jest prawdopodobnie mała liczba uczestników. Rekrutacja pacjentów do badania była jednak bardzo trudna, ponieważ ze względów etycznych z badania musieli zostać wykluczeni pacjenci z powikłaniami makro- i mikronaczyniowymi. Niestety, leki nie były podawane w sposób kontrolowany placebo. Fakt ten przyczynia się do słabości tego badania. Kolejnym ograniczeniem tego badania jest stosunkowo krótki okres leczenia w porównaniu z terapią trwającą całe życie w praktyce klinicznej. Okresy leczenia musiały być jednak stosunkowo krótkie ze względów etycznych, ponieważ Międzynarodowe Wytyczne propagują docelowe wartości cholesterolu LDL < 100 mg/dl u pacjentów z cukrzycą typu 2 i dyslipoproteinemią. Te wartości docelowe były osiągane tylko przez mniejszość pacjentów w każdym okresie leczenia.
Oprócz oczekiwanych zmian w stężeniach lipidów terapia atorwastatyną i fenofibratem powodowała zróżnicowany wpływ na kilka stężeń cząsteczek adhezyjnych w osoczu w dyslipoproteinemii cukrzycowej. Stężenia E-selektyny były obniżone podczas terapii atorwastatyną (-7%, ns) i fenofibratem (-10%, p < 0,05). Leczenie atorwastatyną zmniejszyło stężenie VCAM-1 o 4% (p < 0,05), podczas gdy stężenie VCAM-1 pozostało niezmienione (+1%, ns) podczas terapii fenofibratem. Na poziom ICAM-1 nie miała wpływu żadna z form terapii. Redukcje te okazały się jednak istotne statystycznie, gdy porównano stężenia cząsteczek adhezyjnych przed i po leczeniu. Bezpośrednie porównanie wartości po leczeniu dla każdego leku wykazało tendencję do większej redukcji stężenia E-selektyny podczas terapii fenofibratem i VCAM-1 podczas terapii atorwastatyną, ale redukcje te nie były istotne statystycznie.
Dwa badania oceniające większe kohorty pacjentów z hipertriglicerydemią i niskim stężeniem cholesterolu HDL wykazały ujemne korelacje między stężeniem cholesterolu HDL a stężeniem cząsteczek adhezyjnych. Jednak wyniki tych badań nie były zbyt jednoznaczne. W jednym z badań zaobserwowano, że obniżenie stężenia cholesterolu HDL wiązało się ze wzrostem stężenia VCAM-1 i ICAM-1, ale nie wiązało się ze wzrostem stężenia E-selektyny. Z drugiej strony, w innym badaniu nie zaobserwowano związku z poziomem VCAM-1 w grupach pacjentów z wysokim, średnim lub niskim poziomem cholesterolu HDL. U osób z poziomem cholesterolu HDL (poniżej 10 percentyla) w tym badaniu stwierdzono korelację stężenia cholesterolu HDL z ICAM-1 i E-selektyną, ale nie z VCAM-1. Wyniki części interwencyjnej ostatniego z wymienionych badań były częściowo zbieżne z naszymi obserwacjami. W grupie 20 pacjentów bez cukrzycy o podobnym profilu lipidowym (tj. podobnych stężeniach triglicerydów, cholesterolu LDL i HDL) terapia fenofibratem prowadziła do obniżenia stężenia E-selektyny. Ten spadek E-selektyny był słabo związany z obserwowanym i dobrze znanym wzrostem stężenia cholesterolu HDL podczas terapii fibratem. Być może nasza grupa badawcza składała się ze zbyt małej liczby pacjentów, aby potwierdzić to słabe powiązanie. Jednak inne, niezależne od lipidów mechanizmy działania fibratów wydają się również prawdopodobne: Fibraty, podobnie jak tiazolidinediony (insulinouczulające), aktywują układ PPAR (peroxisome proliferator-acitaved receptor). Leczenie cukrzycy typu 2 troglitazonem prowadziło do obniżenia poziomu E-selektyny o 23%. Tak więc wspólna aktywacja systemu PPAR podczas terapii fibratem i glitazonem może tłumaczyć podobny wpływ na poziom E-selektyny. Dlatego też obniżenie stężenia E-selektyny podczas terapii fibratami może być efektem lipoproteinowym, a więc plejotropowym terapii fibratami. Natomiast podczas leczenia troglitazonem niższe poziomy E-selektyny były związane z mniejszą podatnością oksydacyjną cholesterolu LDL. Ponieważ fenofibrat indukuje przesunięcie dystrybucji podtypu LDL z małych, gęstych LDL do pośrednich gęstych LDL, które są mniej podatne na utlenianie, fenofibrat mógł również indukować redukcję E-selektyny poprzez korzystne przesunięcie dystrybucji podtypu LDL.
Chociaż zmniejszenie poziomu E-selektyny podczas leczenia atorwastatyną nie było znaczące w naszym badaniu, leczenie inhibitorami reduktazy HMGCoA skutecznie zmniejszyło poziom E-selektyny u pacjentów z hipercholesterolemią i u pacjentów z dyslipoproteinemią cukrzycową . Głębszy wpływ na stężenie E-selektyny w tych badaniach mógł być spowodowany, odpowiednio, głębszym obniżeniem stężenia cholesterolu LDL i dłuższym okresem leczenia. Ponownie, jest również możliwe, że redukcja E-selektyny podczas terapii inhibitorami HMGCoA jest pośredniczona przez redukcję małego, gęstego LDL, ponieważ bezwzględne redukcje małego, gęstego cholesterolu LDL były podobne podczas terapii atorwastatyną lub fenofibratem. Jednak pośrednictwo poziomów E-selektyny przez małe, gęste LDL wydaje się mało prawdopodobne, ponieważ nie było korelacji między poziomami wyjściowymi lub względnymi redukcjami odpowiednio cholesterolu LDL i poziomów E-selektyny. Ponadto inne badania nie wykazały wpływu terapii statyną na stężenia E-selektyny u pacjentów bez cukrzycy z hiperlipoproteinemią .
Podczas gdy na stężenia ICAM-1 nie miała wpływu żadna z form terapii obniżającej poziom lipidów w tym badaniu, stężenia VCAM-1 zostały zmniejszone tylko przez atorwastatynę. To zmniejszenie było skorelowane z obniżeniem stężenia cholesterolu LDL (p < 0,05). Wynik ten jest zgodny z wynikami badań in vitro, które wykazały zwiększoną ekspresję genu VCAM-1 podczas ekspozycji LDL na hodowlę komórek śródbłonka. Zmniejszenie VCAM-1 podczas terapii atorwastatyną potwierdza wyniki Dalla Nora i wsp. , którzy stwierdzili jeszcze wyraźniejsze zmniejszenie poziomu VCAM-1 po 12 miesiącach leczenia.
Tak więc obserwowane zmiany w stężeniach cząsteczek adhezyjnych mogą odnosić się albo do zmian w lipidach, plejotropowych efektów leków obniżających stężenie lipidów, albo po prostu odzwierciedlać fakt, że jest mniej aktywna miażdżyca podczas leczenia obniżającego stężenie lipidów. Zmiany w lipidach mogą odgrywać ważną rolę, ponieważ my i inni zaobserwowaliśmy, że niektóre, ale nie wszystkie zmiany w stężeniach cząsteczek adhezyjnych korelują ze zmianami w stężeniu i / lub składzie lipidów. Plejotropowe efekty statyn, które zostały szczegółowo opisane w innym miejscu, odpowiadają za niezależne od lipidów efekty tych leków i odnoszą się do zmian w trombogenności, zapaleniu, a także proliferacji i migracji miocytów tętniczych oraz funkcji śródbłonka. W przeciwieństwie do często dyskutowanych efektów plejotropowych inhibitorów reduktazy HMGCoA, mniej wiadomo o efektach plejotropowych fibratów. Ostatnio wykazano jednak, że fenofibrat obniża stężenie E-selektyny i ICAM-1 oraz poprawia funkcję naczyń u chorych z hipertriglicerydemią. Jest całkiem prawdopodobne, że poprawa funkcji śródbłonka spowoduje również zmiany w stężeniu cząsteczek adhezyjnych. Wreszcie, zmiany stężenia cząsteczek adhezyjnych mogą świadczyć o mniejszej aktywności miażdżycy. Potwierdzają to badania, które wskazują, że inne metody (tj. terapia inhibitorami ACE) również zmniejszają stężenie cząsteczek adhezyjnych. Nasze badanie nie zostało zaprojektowane w celu wyjaśnienia mechanizmów łączących terapię obniżającą stężenie lipidów ze zmianami w stężeniu cząsteczek adhezyjnych, ale możliwe jest, że wszystkie powyższe mechanizmy przyczyniają się do obserwowanych zmian w osoczowych stężeniach E-selektyny i VCAM-1.
Chociaż dokładne mechanizmy pozostają niejasne, nie ma wątpliwości, że cząsteczki adhezyjne są klinicznie ważne w miażdżycy. Stężenia E-selektyny wskazują na aktywację śródbłonka i są wyższe u chorych na cukrzycę w porównaniu z grupą kontrolną. Zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 z hiperlipoproteinemią może być zmniejszona przez terapię obniżającą stężenie lipidów za pomocą statyn lub fibratów. Jest możliwe, że redukcja miażdżycy w badaniach klinicznych jest przynajmniej częściowo spowodowana zmniejszeniem stężenia E-selektyny. Wykazano, że VCAM-1 jest związany ze śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 w jednym z ostatnich badań. Zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego podczas terapii inhibitorami reduktazy HMGCoA może być częściowo reprezentowane przez redukcję VCAM-1.