VARNINGAR
Inkluderas som en del av avsnittet FÖRSKRITIGHETER.
VARNINGAR
Mjölkacidos/Svår hepatomegali med steatos
Mjölkacidos och svår hepatomegali med steatos,inklusive fall med dödlig utgång, har rapporterats vid användning av nukleosidanaloger ensamma eller i kombination, inklusive stavudin och andra antiretrovirala läkemedel.Även om de relativa frekvenserna av laktacidos inte har bedömts i prospektiva välkontrollerade studier, tyder longitudinella kohortstudier och retrospektiva studier på att denna sällsynta händelse oftare kan vara förknippad med antiretrovirala kombinationer som innehåller stavudin. Kvinnligt kön, fetma och långvarig nukleosidexponering kan vara riskfaktorer. Dödlig laktacidos har rapporterats hos gravida personer som fått kombinationen av stavudin och didanosin tillsammans med andra antiretrovirala medel. Samtidig administrering av ZERIT och didanosin är kontraindicerat.
Särskild försiktighet bör iakttas vid administrering avZERIT till patienter med kända riskfaktorer för leversjukdom; fall av laktacidos har dock också rapporterats hos patienter utan kända riskfaktorer. Generell trötthet, matsmältningssymptom (illamående, kräkningar, buksmärtor och oförklarlig viktnedgång), andningssymptom (takypné ochdyspné) eller neurologiska symtom, inklusive motorisk svaghet, kan tyda på utveckling av symtomatisk hyperlaktatemi eller mjölkacidosyndrom.
Behandlingen med ZERIT ska avbrytas hos alla patienter som utvecklar kliniska eller laboratoriefynd som tyder på symtomatisk hyperlaktatemi, mjölkacidos eller uttalad hepatotoxicitet (som kan innefatta hepatomegali och steatos även i avsaknad av markanta transaminashöjningar).Permanent avbrytande av ZERIT bör övervägas för patienter medbekräftad laktacidos.
Hepatisk toxicitet
Säkerheten och effekten av ZERIT har inte fastställts hos hiv-infekterade patienter med betydande underliggande leversjukdom.Under antiretroviral kombinationsbehandling har patienter med befintlig leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, en ökad frekvens av leverfunktionsavvikelser, inklusive allvarliga och potentiellt dödliga leverbiverkningar, och bör övervakas enligt standardpraxis. Om det finns tecken på försämrad leversjukdom hos sådana patienter måste man överväga att avbryta eller avbryta behandlingen.
Hepatotoxicitet och leversvikt som resulterade i dödsfall rapporterades under övervakningen efter marknadsintroduktion hos hiv-infekterade patienter som behandlades med hydroxyurea och andra antiretrovirala medel.
Dödliga leverhändelser rapporterades oftast hos patienter som behandlades med kombinationen av hydroxyurea, didanosin och stavudin.Samtidig administrering av ZERIT och didanosin är kontraindicerat, och kombinationen av ZERIT och hydroxyurea bör undvikas.
Användning med interferon- och ribavirinbaserade regimer
In vitro-studier har visat att ribavirin kan minska fosforyleringen av pyrimidinnukleosidanaloger som stavudin. Även om inga bevis för en farmakokinetisk eller farmakodynamisk (t.ex. förlust av hiv-1/HCVvirologisk suppression) interaktion sågs när ribavirin administrerades tillsammans med stavudin hos hiv-1/HCV-saminfekterade patienter, har leverdekompensation (vissa med dödlig utgång) inträffat hos hiv-1/HCV-saminfekterade patienter som fått antiretroviral kombinationsbehandling för hiv-1 och interferon och ribavirin. Patienter som får interferon med eller utan ribavirin ochstavudin ska övervakas noga med avseende på behandlingsassocierade toxiciteter, särskilt hepatisk dekompensation. Avbrytande av stavudin bör övervägas om det är medicinskt lämpligt. Dosminskning eller utsättning avinterferon, ribavirin eller båda ska också övervägas om försämrade kliniska toxiciteter observeras, inklusive leverdekompensation (t.ex. Child-Pugh>6) (se fullständig bruksanvisning för interferon och ribavirin).
Neurologiska symtom
Motorisk svaghet har rapporterats sällan hos patienter som fått antiretroviral kombinationsbehandling inklusive ZERIT. De flesta av dessa fall inträffade i samband med mjölkacidos. Utvecklingen av motorisk svaghet kan efterlikna den kliniska presentationen av Guillain-Barrés syndrom(inklusive andningssvikt). Om motorisk svaghet utvecklas ska ZERIT avbrytas. Symtomen kan fortsätta eller förvärras efter avslutad behandling.
Perifer sensorisk neuropati, manifesterad av domningar, stickningar eller smärta i händer eller fötter, har rapporterats hos patienter som behandlas medZERIT . Perifer neuropati, som kan vara allvarlig, är dosrelaterad och förekommer oftare hos patienter med avancerad hiv-1-sjukdom, en historia avperifer neuropati eller hos patienter som får andra läkemedel som har förknippats med neuropati .
Patienterna ska övervakas för utveckling avperifer neuropati. Stavudinrelaterad perifer neuropati kan försvinna ombehandlingen avbryts omgående. Om perifer neuropati utvecklas permanent bör avbrytande av ZERIT övervägas. I vissa fall kan symtomen förvärras tillfälligt efter avslutad behandling.
Pankreatit
Dödlig och icke-dödlig pankreatit har inträffat under behandling när ZERIT ingick i en kombinationsregim som inkluderade didanosin både behandlingsnaiva och behandlingserfarna patienter, oavsett grad av immunosuppression. Kombinationen av ZERIT och andra medel som är toxiska för bukspottkörteln ska avbrytas hos patienter med misstänkt pankreatit. Samtidig administrering av ZERIT och didanosin är kontraindicerat. Återinsättning av ZERIT efter en bekräftad diagnos av pankreatit ska ske med särskild försiktighet och noggrann patientövervakning.
Lipoatrofi
I randomiserade kontrollerade studier av behandlingsnaiva patienter utvecklades klinisk lipoatrofi hos en högre andel av de patienter som behandlades med stavudin jämfört med andra nukleosider (tenofovir eller abacavir).DEXA-undersökningar (dual energy x-ray absorptiometry) visade på en generell fettförlust i extremiteterna hos patienter som behandlades med stavudin jämfört med en fettökning i extremiteterna eller ingen ökning hos patienter som behandlades med andra nukleosider (abacavir, tenofovir eller zidovudin).Incidensen och allvarlighetsgraden av lipoatrofi är kumulativ med tiden med stavudininnehållande behandlingsmetoder. I kliniska prövningar resulterade byte från stavudin till andra nukleosider (tenofovir eller abacavir) i ökningar av fett i lemmarnamed blygsamma till inga förbättringar av klinisk lipoatrofi.
Patienter som får ZERIT ska övervakas för symtom eller tecken på lipoatrofi och tillfrågas om kroppsförändringar som är relaterade till tolipoatrofi. Med tanke på de potentiella riskerna med användning av ZERIT, inklusive lipoatrofi, bör en bedömning av nytta-risk för varje patient göras och ett alternativt antiretroviralt läkemedel bör övervägas.
Immunrekonstitutionssyndrom
Immunrekonstitutionssyndrom har rapporterats hos patienter som behandlats med antiretroviral kombinationsbehandling, inklusive ZERIT.Under den inledande fasen av antiretroviral kombinationsbehandling kan patienter vars immunsystem reagerar utveckla ett inflammatoriskt svar på indolenta eller kvarvarande opportunistiska infektioner (såsom Mycobacterium avium-infektion, cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci-pneumoni (PCP) eller tuberkulos), vilket kan kräva ytterligare utvärdering och behandling.
Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom, polymyosit och Guillain-Barrés syndrom) har också rapporterats uppträda vid immunrekonstitution; tiden för insjuknande är dock mer varierande och kan uppträda många månader efter behandlingsstart.
Information om rådgivning till patienten
Rådgiva patienten att läsa den avFDA godkända patientinformation (läkemedelsguide).
Mjölkacidos
Informera patienterna om vikten av att tidigt känna igen symtom på symtom på symtomatisk hyperlaktatemi eller mjölkacidos-syndrom, som inkluderar oförklarlig viktminskning, bukbesvär, illamående, kräkningar, trötthet, dyspné och motorisk svaghet. Patienter hos vilka dessa symtom utvecklas ska omedelbart söka läkarvård.Avbrytande av ZERIT-behandling kan krävas. Informera gravidaindivider om de potentiella riskerna för laktacidosyndrom/hepatiskasteatossyndrom.
Hepatisk toxicitet
Informera patienterna om att hepatotoxicitet, som kan vara dödlig,kan förekomma hos patienter som behandlas med ZERIT i kombination med didanosin och hydroxyurea. ZERIT är kontraindicerat i kombination med didanosin.Undvik samtidig administrering av ZERIT med hydroxyurea.
Perifer neuropati
Informera patienterna om att en viktig toxicitet med ZERIT ärperifer neuropati. Gör patienterna medvetna om att perifer neuropati yttrar sig genom domningar, stickningar eller smärta i händer eller fötter och att dessa symtom bör rapporteras till deras läkare. Informera patienterna om attperifer neuropati förekommer mest frekvent hos patienter som har avancerad hiv-1-sjukdom eller en historia av perifer neuropati, och att avbrytande av ZERIT kan krävas om toxicitet utvecklas.
Instruera vårdare av små barn som får ZERITbehandling om upptäckt och rapportering av perifer neuropati.
Pankreatit
Informera patienterna om att en ökad risk för pankreatit,som kan vara dödlig, kan förekomma hos patienter som behandlas med kombinationen av ZERIToch didanosin. ZERIT är kontraindicerat i kombination med didanosin .Övervaka patienterna noga med avseende på symtom på pankreatit såsom svår buksmärta, illamående och kräkningar samt feber.
Instruera patienterna att undvika alkohol när de tar ZERIT.Alkohol kan öka patientens risk för pankreatit eller leverskador .
Lipoatrofi
Informera patienterna att förlust av kroppsfett (t.ex, förlust av fett från armar, ben eller ansikte) kan förekomma hos personer som får ZERIT. Övervaka patienter som får ZERIT med avseende på kliniska tecken och symtom på lipoatrofi.Patienterna ska rutinmässigt tillfrågas om kroppsförändringar i samband med tolipoatrofi .
Graviditetsregister
Informera patienterna om att det finns ett antiretroviralt graviditetsregister för att övervaka fosterutfallet hos gravida personer som exponerats för ZERIT .
Avvänjning
Rådge mödrar med hiv-1 att inte amma eftersom hiv-1 kan föras över till barnet i bröstmjölken .
Sackaros i ZERIT för oral lösning
Informera patienter med diabetes att ZERIT för oral lösning innehåller 50 mg sackaros per ml.
Doseringsinformation
Instruera patienterna att inte glömma en dos, men om de missar en dos ska patienterna ta ZERIT så snart som möjligt.
Informera patienterna om att det är viktigt att ta ZERIT enligt ett regelbundet doseringsschema och att undvika att missa doser eftersom det kan leda till utveckling av resistens.
Patienterna ska instrueras om de tar för mycketZERIT ska de genast kontakta en giftinformationscentral eller akutmottagning.
Nonklinisk toxikologi
Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet
I tvååriga karcinogenicitetsstudier på möss och råttor var stavudin inte cancerframkallande vid doser som gav en exponering (AUC) som var 39 respektive168 gånger högre än den mänskliga exponeringen vid den rekommenderade kliniska dosen.Godartade och maligna levertumörer hos möss och råttor och maligna urinblåstumörer hos hanråttor uppstod vid exponeringsnivåer 250 (möss) och 732 (råttor) gånger mänsklig exponering vid den rekommenderade kliniska dosen.
Stavudin var inte mutagent i Ames-, E. coli-omvändningsmutations- eller CHO/HGPRT-däggdjurscellsframåtgenmutationsförsök, med och utan metabolisk aktivering. Stavudin gav positiva resultat i invitro-testet för humana lymfocyter och musfibroblast-testet samt i invivo-testet för musmikronukleus. I in vitro-analyserna ökade stavudin frekvensen av kromosomavvikelser i humana lymfocyter (koncentrationer på 25 till 250 μg/ml, utan metabolisk aktivering) och ökade frekvensen av transformerade foci i musfibroblastceller (koncentrationer på 25 till 2500 μg/ml, med och utan metabolisk aktivering). I mikronukleustest in vivo var stavudin klastogent i benmärgsceller efter oral stavudinadministrering till möss i doser på 600 till 2000 mg/kg/dag i 3 dagar.
Ingen indikation på nedsatt fertilitet sågs hos råttor med en exponering (baserad på AUC) på upp till 137 gånger den mänskliga exponeringen vid RHD.
Användning hos särskilda populationer
Graviditet
Register över exponering under graviditet
Det finns ett register över exponering under graviditet som övervakar utfallet av graviditet hos personer som exponerats för ZERIT under graviditet. Vårdgivare uppmanas att registrera patienter genom att ringa AntiretroviralPregnancy Registry (APR) på 1-800-258-4263.
Risksammanfattning
Dödlig mjölkacidos har rapporterats hos gravida individer som fått kombinationen av stavudin och didanosin med andra antiretrovirala medel. Det är oklart om graviditet ökar risken för laktacidos/hepatisk steatos-syndrom som rapporterats hos icke gravida individer som får nukleosidanaloger . Kombinationen av ZERIT och didanosin är kontraindicerad.
Prospektiva graviditetsdata från APR är inte tillräckliga för att adekvat bedöma risken för allvarliga fosterskador, missfall eller negativa utvecklingsresultat. Tillgängliga data från APR visar ingen ökning av den totala risken för stora fosterskador jämfört med 2,7 % i den amerikanska referenspopulationen i Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Risken för misskäslighet rapporteras inte i APR. I USA:s allmänna befolkning är den uppskattade bakgrundsrisken för missfall i kliniskt erkända graviditeter 15-20 %.
I reproduktionsstudier på djur har inga negativa utvecklingseffekter observerats vid oral administrering av stavudin vid kliniskt relevanta exponeringar. Inga utvecklingstoxiska effekter observerades hos råttor och kaniner vid systemiska exponeringar 112 (AUC) respektive 183 (Cmax) gånger exponeringarna hos människor vid den rekommenderade humandosen (RHD) av ZERIT (se Data).
Kliniska överväganden
Närvaro hos modern
Fall av mjölksyreosyndrom, ibland med dödlig utgång, har förekommit hos gravida personer som använt ZERIT i kombination med didanosin.ZERIT är förknippat med en ökad risk för laktacidosyndrom/hepatiskasteatosyndrom .
Data
Människa data
Baserat på prospektiva rapporter till APR om levande födslar efter exponering för stavudininnehållande regimer under graviditeten (inklusive 811 exponerade under den första trimestern och 196 exponerade under den andra/tredje trimestern), var prevalensen av födelsedefekter hos levande födda för stavudin2.6 % (95 % KI: 1,6 % till 3,9 %) med exponering under första trimestern och 3,1 % (95 % KI: 1.1 % till 6,5 %) vid exponering i andra/tredje trimestern jämfört med bakgrundsfrekvensen för fosterskador på 2,7 % i den amerikanska referenspopulationen i MACDP.
Prospektiva rapporter från APR om övergripande större fosterskador vid graviditeter som exponerats för ZERIT jämförs med en amerikansk bakgrundsfrekvens för större fosterskador. Metodologiska begränsningar i APR inkluderar användningen av MACDP som extern jämförelsegrupp. Begränsningar med att använda en extern jämförelsegrupp är bland annat skillnader i metodik och populationer samt missuppfattningar på grund av den underliggande sjukdomen.
Djurdata
Stavudin administrerades oralt till dräktiga råttor (0, 50, 250 och 1 000 mg/kg/dag från dräktighetsdag 6 till 17) och till kaniner (0, 60, 150, 300 och 600 mg/kg/dag från dräktighetsdag 6 till 18). Hos råttor observerades skelettförändringar hos foster, inklusive ökad ossifiering av bröstbenet som inte var helt eller delvis ossifierad, vid den högsta dosen (1 000 mg/kg/dag) (ungefär 488 gånger den mänskliga AUC-exponeringen vid RHD). Hos kaniner förekom inga utvecklingseffekter upp till den högsta dosen 600 mg/kg (cirka 183 gånger mänsklig Cmax-exponering vid RHD).
I studien av pre/postnatal utveckling administrerades stavudin oralt till råttor i doserna 0, 50, 250 och 1 000 mg/kg/dag från gestationsdag 17 till postnatal dag 21. Förlust efter implantation och en ökning av den tidiga neonatala dödligheten observerades vid 1 000 mg/kg/dag (ungefär 488 gånger den humana AUC-exponeringen vid RHD). Inga utvecklingseffekter observerades vid 250 mg/kg/dag (cirka 112 gånger människans AUC-exponering vid RHD).
Stavudin överfördes till fostret genom placenta hos råttor med koncentrationer i fostervävnader som var ungefär hälften av den koncentration som påvisades i mammans plasma.
Amning
Risksammanfattning
Centers for Disease Control and Prevention rekommenderar att hiv-infekterade mödrar inte ammar sina spädbarn för att undvika risk för postnatal överföring av hiv.
Baserat på begränsade data har stavudin påvisats i mänsklig mjölk. Det finns inga uppgifter om stavudins effekter på det ammade spädbarnet eller effekter på mjölkproduktionen.
På grund av risken för (1) överföring av hiv (hos hiv-negativa spädbarn), (2) utveckling av virusresistens (hos hiv-positiva spädbarn) och (3) biverkningar hos ammade spädbarn som liknar dem som observerats hos vuxna, ska man instruera mödrar att inte amma om de får ZERIT.
Pediatrisk användning
Användning av stavudin hos pediatriska patienter från födseln till tonåren stöds av bevis från adekvata och välkontrollerade studier av stavudin hos vuxna med ytterligare farmakokinetiska och säkerhetsdata hos pediatriska patienter.
Biverkningar och laboratorieavvikelser som rapporterats hos pediatriska patienter i kliniska studier överensstämde generellt med säkerhetsprofilen för stavudin hos vuxna. Dessa studier omfattar ACTG 240, där 105 pediatriska patienter i åldrarna 3 månader till 6 år fick ZERIT 2 mg/kg/dag i median 6,4 månader; en kontrollerad klinisk prövning där 185 nyfödda barn fick ZERIT 2 mg/kg/dag antingen ensamt eller i kombination med didanosin från födseln till 6 veckors ålder; och en klinisk prövning där 8 nyfödda barn fick ZERIT 2 mg/kg/dag i kombination med didanosin och nelfinavir från födseln till 4 veckors ålder.
Stavudins farmakokinetik har utvärderats hos 25HIV-1-infekterade pediatriska patienter med en ålder från 5 veckor till 15 år och en vikt från 2 till 43 kg efter intravenös eller oral administrering av enkeldoser och tvådagarsregimer och hos 30 hiv-1-exponerade eller -infekterade nyfödda med en ålder från födsel till 4 veckor efter oral administrering av tvådagarsregimer .
Geriatrisk användning
Kliniska studier av ZERIT (stavudin) omfattade inte tillräckligt många patienter i åldrarna 65 år och äldre för att avgöra om de svarar annorlunda än yngre patienter. Större känslighet hos vissa äldreindivider för effekterna av ZERIT kan inte uteslutas.
I ett program för utökad tillgång till monoterapi för patienter med avancerad hiv-1-infektion observerades perifer neuropati eller perifera neuropatiska symtom hos 15 av 40 (38 %) äldre patienter som fick 40 mg två gånger dagligen och hos 8 av 51 (16 %) äldre patienter som fick 20 mg två gånger dagligen. Av de cirka 12 000 patienter som deltog i Expanded Access Program utvecklades perifer neuropati eller perifera neuropatiska symtom hos 30 % av patienterna som fick 40 mg två gånger dagligen och 25 % av patienterna som fick 20 mg två gånger dagligen. Äldre patienter bör övervakas noga med avseende på tecken och symtom påperifer neuropati.
ZERIT är känt för att till stor del utsöndras av njurarna, och risken för toxiska reaktioner på detta läkemedel kan vara större hos patienter med nedsatt njurfunktion. Eftersom äldre patienter är mer benägna att ha nedsatt njurfunktion kan det vara användbart att övervaka njurfunktionen. Dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt njurfunktion.
Njurfunktionsnedsättning
Data från två studier på vuxna visade att det synliga orala clearancevärdet för stavudin minskade och att den terminala elimineringshalveringstiden ökade när kreatininclearancevärdet minskade. Baserat på dessa observationer rekommenderas att ZERIT-dosen ändras hos patienter med nedsatt kreatininclearance och hos patienter som får underhållshemodialys.