WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.
VOORZORGSMAATREGELEN
Lactische acidose/ernstige hepatomegalie met steatose
Lactische acidose en ernstige hepatomegalie met steatose, inclusief fatale gevallen, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen alleen of in combinatie, inclusief stavudine en andere antiretrovirale middelen.Hoewel de relatieve percentages van melkzuurvergiftiging niet zijn beoordeeld in prospectieve goed gecontroleerde trials, suggereren longitudinale cohort- en retrospectieve studies dat deze weinig voorkomende gebeurtenis vaker geassocieerd zou kunnen worden met antiretrovirale combinaties die stavudine bevatten. Het vrouwelijk geslacht, zwaarlijvigheid en langdurige blootstelling aan nucleosiden kunnen risicofactoren zijn. Fatale melkzuurvergiftiging is gemeld bij zwangere personen die de combinatie van stavudine en didanosine met andere antiretrovirale middelen kregen. Gelijktijdige toediening van ZERIT en didanosine is gecontra-indiceerd.
Bijzondere voorzichtigheid is geboden bij toediening van ZERIT aan elke patiënt met bekende risicofactoren voor leverziekte; er zijn echter ook gevallen van melkzuurocidose gemeld bij patiënten zonder bekende risicofactoren. Gegeneraliseerde vermoeidheid, spijsverteringssymptomen (misselijkheid, braken, buikpijn en onverklaard gewichtsverlies); respiratoire symptomen (tachypneu endyspneu); of neurologische symptomen, waaronder motorische zwakte, kunnen wijzen op de ontwikkeling van symptomatische hyperlactatemie of melkzuursyndroom.
De behandeling met ZERIT dient te worden gestaakt bij elke patiënt die klinische of laboratoriumbevindingen ontwikkelt die wijzen op symptomatische hyperlactatemie, melk acidose, of uitgesproken hepatotoxiciteit (die hepatomegalie en steatose kan inhouden, zelfs in afwezigheid van duidelijke transaminasestijgingen).Permanente staking van ZERIT dient te worden overwogen bij patiënten met bevestigde melkzuurs acidose.
Hepatic Toxicity
De veiligheid en werkzaamheid van ZERIT zijn niet vastgesteld bij HIV-geïnfecteerde patiënten met significante onderliggende leverziekte.Tijdens combinatie antiretrovirale therapie hebben patiënten met een reeds bestaande leverfunctiestoornis, inclusief chronische actieve hepatitis, een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen, inclusief ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen, en dienen volgens de standaardprocedure te worden gecontroleerd. Indien er aanwijzingen zijn van verslechtering van de leverziekte bij dergelijke patiënten, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen.
Hepatotoxiciteit en leverfalen met de dood tot gevolg zijn gemeld tijdens postmarketing surveillance bij HIV-geïnfecteerde patiënten die werden behandeld met hydroxyurea en andere antiretrovirale middelen.
Fatale leverincidenten werden het vaakst gemeld bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van hydroxyurea, didanosine en stavudine.Gelijktijdige toediening van ZERIT en didanosine is gecontra-indiceerd; en de combinatie van ZERIT en hydroxyurea dient te worden vermeden.
Gebruik met op interferon en ribavirine gebaseerde regimes
In vitro studies hebben aangetoond dat ribavirine de fosforylering van pyrimidine nucleoside-analogen zoals stavudine kan verminderen. Hoewel er geen aanwijzingen zijn voor een farmacokinetische of farmacodynamische (bijv. verlies van HIV-1/HCVvirologische suppressie) interactie wanneer ribavirine gelijktijdig met stavudine werd toegediend aan HIV-1/HCV-geïnfecteerde patiënten, is leverdecompensatie (soms fataal) opgetreden bij HIV-1/HCV-geïnfecteerde patiënten die combinatie-antiretrovirale therapie kregen voor HIV-1 en interferon en ribavirine. Patiënten die interferon met of zonder ribavirine en stavudine krijgen, moeten nauwlettend worden gecontroleerd op behandelingsgerelateerde toxiciteit, met name leverdecompensatie. Stopzetting van stavudine dient te worden overwogen indien medisch noodzakelijk. Dosisreductie of staken van interferon, ribavirine, of beide dient ook te worden overwogen indien verslechtering van klinische toxiciteiten wordt waargenomen, waaronder leverdecompensatie (bijv. Child-Pugh>6) (zie de volledige voorschrijfinformatie voor interferon en ribavirine).
Neurologische Symptomen
Motorische zwakte is zelden gemeld bij patiënten die een combinatie van antiretrovirale therapie kregen, waaronder ZERIT. De meeste van deze gevallen traden op in het kader van melkzuurose. De ontwikkeling van motorische zwakte kan de klinische presentatie van het syndroom van Guillain-Barré (inclusief ademhalingsfalen) nabootsen. Indien motorische zwakte optreedt, moet ZERIT worden gestaakt. De symptomen kunnen voortduren of verergeren na het staken van de therapie.
Perifere sensorische neuropathie, zich uitend in gevoelloosheid, tintelingen, of pijn in de handen of voeten, is gemeld bij patiënten die ZERIT therapie kregen. Perifere neuropathie, die ernstig kan zijn, is dosisgerelateerd en komt vaker voor bij patiënten met gevorderde HIV-1-ziekte, een voorgeschiedenis van perifere neuropathie, of bij patiënten die andere geneesmiddelen krijgen die in verband zijn gebracht met neuropathie.
Patiënten dienen te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van perifere neuropathie. Stavudine-gerelateerde perifere neuropathie kan verdwijnen als de behandeling onmiddellijk wordt gestaakt. Als perifere neuropathie zich permanent ontwikkelt, moet stopzetting van ZERIT worden overwogen. In sommige gevallen kunnen de symptomen tijdelijk verergeren na het staken van de therapie.
Pancreatitis
Fatale en niet-fatale pancreatitis zijn opgetreden tijdens therapie wanneer ZERIT deel uitmaakte van een combinatietherapie die didanosine bevatte bij zowel behandelings-naïeve als behandelingservaren patiënten, ongeacht de mate van immunosuppressie. De combinatie van ZERIT en andere middelen die toxisch zijn voor de pancreas dient te worden opgeschort bij patiënten met verdenking op pancreatitis. Gelijktijdige toediening van ZERIT en didanosine is gecontra-indiceerd. Het opnieuw toedienen van ZERIT na een bevestigde diagnose van pancreatitis dient met bijzondere voorzichtigheid en nauwgezette patiëntbewaking te geschieden.
Lipoatrofie
In gerandomiseerde gecontroleerde trials van behandelings-naïeve patiënten ontwikkelde zich klinische lipoatrofie bij een groter deel van de patiënten die met stavudine werden behandeld dan bij andere nucleosiden (tenofovir of abacavir).Röntgenabsorptiemeting met tweevoudige energie (DEXA) toonde in het algemeen vetverlies aan in de ledematen bij patiënten die met stavudine werden behandeld, vergeleken met vettoename of geen toename in de ledematen bij patiënten die werden behandeld met andere nucleosiden (abacavir, tenofovir of zidovudine).De incidentie en ernst van lipoatrofie zijn cumulatief in de loop van de tijd met stavudinebevattende regimes. In klinische studies resulteerde overschakeling van stavudine naar andere nucleosiden (tenofovir of abacavir) in toename van vet in de ledematen met bescheiden tot geen verbetering in klinische lipoatrofie.
Patiënten die ZERIT krijgen, moeten worden gecontroleerd op symptomen of tekenen van lipoatrofie en worden ondervraagd over veranderingen in het lichaam die verband houden met lipoatrofie. Gezien de potentiële risico’s van het gebruik van ZERIT, waaronder lipoatrofie, moet voor elke patiënt een baten-risicobeoordeling worden gemaakt en moet een alternatief antiretroviraal middel worden overwogen.
Immuunreconstitutiesyndroom
Immuunreconstitutiesyndroom is gemeld bij patiënten die werden behandeld met combinatie-antiretrovirale therapie, waaronder ZERIT.Tijdens de initiële fase van combinatieantiretrovirale behandeling kunnen patiënten bij wie het immuunsysteem reageert, een ontstekingsreactie ontwikkelen op indolente of residuele opportunistische infecties (zoals Mycobacterium avium-infectie, cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP), of tuberculose), hetgeen verdere evaluatie en behandeling noodzakelijk kan maken.
Autoimmuunaandoeningen (zoals de ziekte van Graves, polymyositis en het syndroom van Guillain-Barré) kunnen ook optreden in de setting van immuunreconstitutie; de aanvangstijd is echter variabeler en kan vele maanden na aanvang van de behandeling optreden.
Patiëntenvoorlichting
Adviseer de patiënt de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten te lezen (Geneesmiddelwijzer).
Lactische acidose
Informeer patiënten over het belang van vroege herkenning van symptomen van symptomatische hyperlactatemie of het melkzuursyndroom, waaronder onverklaard gewichtsverlies, buikpijn, misselijkheid, braken, vermoeidheid, dyspneu en motorische zwakte. Patiënten bij wie deze symptomen zich ontwikkelen, moeten onmiddellijk medische hulp inroepen.Stopzetting van de behandeling met ZERIT kan noodzakelijk zijn.
Hepatic Toxicity
Informeer patiënten dat hepatotoxiciteit, die fataal kan zijn, kan optreden bij patiënten die behandeld worden met ZERIT in combinatie met didanosine en hydroxyureum. ZERIT is gecontra-indiceerd in combinatie met didanosine.Vermijd gelijktijdige toediening van ZERIT met hydroxyurea.
Perifere neuropathie
Informeer patiënten dat een belangrijke toxiciteit van ZERITperifere neuropathie is. Maak patiënten ervan bewust dat perifere neuropathie zich uit in gevoelloosheid, tintelingen, of pijn in handen of voeten, en dat zij deze symptomen aan hun arts moeten melden. Vertel patiënten dat perifere neuropathie het vaakst voorkomt bij patiënten met een vergevorderde HIV-1-ziekte of een voorgeschiedenis van perifere neuropathie, en dat discontinuering van ZERIT nodig kan zijn als toxiciteit optreedt.
Instrueer verzorgers van jonge kinderen die ZERIT-therapie krijgen over het opsporen en rapporteren van perifere neuropathie.
Pancreatitis
Informeer patiënten dat een verhoogd risico op pancreatitis, die fataal kan zijn, kan optreden bij patiënten die worden behandeld met de combinatie van ZERIT en didanosine. ZERIT is gecontra-indiceerd in combinatie met didanosine.Volg patiënten nauwgezet op symptomen van pancreatitis zoals ernstige buikpijn, misselijkheid en braken, en koorts.
Instrueer patiënten alcohol te vermijden tijdens het gebruik van ZERIT.Alcohol kan het risico van de patiënt op pancreatitis of leverbeschadiging verhogen.
Lipoatrofie
Informeer patiënten dat verlies van lichaamsvet (bijv, verlies van vet van armen, benen of gezicht) kan optreden bij personen die ZERIT krijgen. Patiënten die ZERIT krijgen, moeten worden gecontroleerd op klinische tekenen en symptomen van lipoatrofie. Patiënten moeten routinematig worden ondervraagd over lichaamsveranderingen die verband houden met lipoatrofie.
Zwangerschapsregister
Informeer patiënten dat er een antiretroviraal zwangerschapsregister is om de foetale resultaten te monitoren van zwangere personen die blootgesteld zijn aan ZERIT.
Lactatie
Adviseer moeders met HIV-1 om geen borstvoeding te geven omdat HIV-1 in de moedermelk kan worden doorgegeven aan de baby.
Sucrose in ZERIT voor orale oplossing
Informeer diabetespatiënten dat ZERIT voor orale oplossing 50 mg sucrose per ml bevat.
Doseringsinformatie
Instrueer patiënten geen dosis te missen, maar als ze dat toch doen, moeten ze ZERIT zo snel mogelijk innemen.
Informeer patiënten dat het belangrijk is ZERIT volgens een regelmatig doseringsschema in te nemen en geen doses te missen omdat dit kan leiden tot de ontwikkeling van resistentie.
Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat als zij te veel ZERIT innemen, zij onmiddellijk contact moeten opnemen met een antigifcentrum of de eerste hulp.
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid
In 2-jarige carcinogeniteitsstudies bij muizen en ratten was stavudine niet carcinogeen bij doses die een blootstelling (AUC) van respectievelijk 39 en 168 maal de aanbevolen klinische dosis bij de mens opleverden.Goedaardige en kwaadaardige levertumoren bij muizen en ratten en kwaadaardige urineblaastumoren bij mannelijke ratten traden op bij blootstellingsniveaus van 250 (muizen) en 732 (ratten) maal de menselijke blootstelling aan de aanbevolen klinische dosis.
Stavudine was niet mutageen in de Ames, E. coli reversemutatie, of de CHO/HGPRT zoogdiercel voorwaartse genmutatietests, met en zonder metabole activering. Stavudine gaf positieve resultaten te zien bij de invitro humane lymfocyten clastogenese en de muis fibroblast test, en bij de invivo muis micronucleus test. In de in-vitrotests verhoogde stavudine de frequentie van chromosoomafwijkingen in menselijke lymfocyten (concentraties van 25 tot 250 μg/mL, zonder metabole activering) en verhoogde het de frequentie van getransformeerde foci in muizenfibroblastcellen (concentraties van 25 tot 2500 μg/mL, met en zonder metabole activering). In de in vivo micronucleus-test was stavudine clastogeen in beenmergcellen na orale toediening van stavudine aan muizen in doses van 600 tot 2000 mg/kg/dag gedurende 3 dagen.
Er werden geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid bij ratten met een blootstelling (op basis van AUC) tot 137 maal de menselijke blootstelling aan de RHD.
Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen
Zwangerschap
Register voor Zwangerschapsblootstelling
Er bestaat een register voor Zwangerschapsblootstelling dat de zwangerschapsresultaten bijhoudt van personen die tijdens de zwangerschap aan ZERIT zijn blootgesteld. Zorgverleners worden aangemoedigd patiënten te registreren door te bellen naar het AntiretroviralPregnancy Registry (APR) op 1-800-258-4263.
Risk Summary
Fatale melkzuurvergiftiging is gemeld bij zwangere personen die de combinatie van stavudine en didanosine kregen met andere antiretrovirale middelen. Het is onduidelijk of zwangerschap het risico op lacticacidose/hepatische steatose vergroot, zoals gemeld bij niet-zwangere personen die nucleoside-analogen toegediend kregen. De combinatie van ZERIT en didanosine is gecontra-indiceerd.
Prospectieve zwangerschapsgegevens van de APR zijn onvoldoende om het risico van grote geboorteafwijkingen, miskraam of ongunstige ontwikkelingsuitkomsten adequaat te beoordelen. Uit de beschikbare gegevens van het APR blijkt geen toename van het totale risico op ernstige geboorteafwijkingen in vergelijking met 2,7% in de Amerikaanse referentiepopulatie van het Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Het percentage miskramen wordt in het APR niet vermeld. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van een miskraam bij klinisch erkende zwangerschappen 15 tot 20%.
In voortplantingsstudies bij dieren werden geen nadelige ontwikkelingseffecten waargenomen bij orale toediening van stavudine bij klinisch relevante blootstellingen. Er werden geen ontwikkelingstoxiciteiten waargenomen bij ratten en konijnen bij systemische blootstellingen van respectievelijk 112 (AUC) en 183 (Cmax) maal de blootstelling bij mensen bij de aanbevolen menselijke dosis (RHD) van ZERIT (zie Gegevens).
Klinische overwegingen
Maternale bijwerkingen
Bij zwangere personen die ZERIT in combinatie met didanosine gebruikten, zijn gevallen van melkzuursyndroom, soms met dodelijke afloop, opgetreden.ZERIT is geassocieerd met een verhoogd risico van melkzuursyndroom/ leversteatose-syndroom .
Data
Human Data
Gebaseerd op prospectieve rapporten aan de APR van levendgeborenen volgend op blootstelling aan stavudine-bevattende regimes tijdens de zwangerschap (waaronder811 blootgesteld in het eerste trimester en 196 blootgesteld in het tweede/derde trimester), was de prevalentie van geboorteafwijkingen bij levendgeborenen voor stavudine2.6% (95% CI: 1,6% tot 3,9%) bij blootstelling in het eerste trimester en 3,1% (95% CI:1.1% tot 6,5%) bij blootstelling in het tweede/derde trimester, vergeleken met een achtergrondgeboorteafwijking van 2,7% in de Amerikaanse referentiepopulatie van het MACDP.
Prospectieve verslagen van de APR over de totale grote geboorteafwijkingen bij zwangerschappen die aan ZERIT zijn blootgesteld, worden vergeleken met een Amerikaans achtergrondpercentage voor grote geboorteafwijkingen. Tot de methodologische beperkingen van de APR behoort het gebruik van MACDP als externe vergelijkingsgroep. Tot de beperkingen van het gebruik van een externe vergelijkingsgroep behoren verschillen in methodologie en populaties, alsmede confounding als gevolg van de onderliggende ziekte.
Diergegevens
Stavudine werd oraal toegediend aan zwangere ratten (0,50, 250 en 1000 mg/kg/dag vanaf de zesde tot de zeventiende dag van de zwangerschap) en konijnen (0, 60,150, 300 en 600 mg/kg/dag vanaf de zesde tot de achttiende dag van de zwangerschap). Bij ratten werden bij de hoogste dosis (1000 mg/kg/dag) foetale skeletvariaties waargenomen, waaronder een verhoogde niet-verbeende of onvolledige verbening van de sternebra (ongeveer 488 keer de humane AUC-blootstelling aan de RHD). Bij konijnen traden geen ontwikkelingseffecten op tot aan de hoogste dosis van 600 mg/kg (ongeveer 183 maal de menselijke Cmax-blootstelling aan de RHD).
In het onderzoek naar de pre- en postnatale ontwikkeling werd stavudine oraal toegediend aan ratten in een dosis van 0, 50, 250 en 1000 mg/kg/dag vanaf de 17e zwangerschapsdag tot de 21e postnatale dag. Post-implantatieverlies en een toename van de vroegneonatale sterfte werden waargenomen bij 1000 mg/kg/dag (ongeveer 488 keer de humane dosis bij de RHD). Er werden geen effecten op de ontwikkeling waargenomen bij 250 mg/kg/dag (ongeveer 112 maal de humane AUC-blootstelling bij de RHD).
Stavudine werd bij ratten via de placenta overgedragen op de foetus, waarbij de concentraties in het foetale weefsel ongeveer de helft bedroegen van de concentratie die in het plasma van de moeder werd aangetroffen.
Lactatie
Risicosamenvatting
De Centers for Disease Control and Prevention bevelen aan dat HIV-geïnfecteerde moeders hun zuigelingen geen borstvoeding geven om het risico op postnatale overdracht van HIV te vermijden.
Gebaseerd op beperkte gegevens, is stavudine gedetecteerd in humane melk. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van stavudine op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of over de effecten op de melkproductie.
Omwille van de kans op (1) HIV-overdracht (bij HIV-negatieve zuigelingen), (2) het ontwikkelen van virale resistentie (bij HIV-positieve zuigelingen) en (3) bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen die vergelijkbaar zijn met die bij volwassenen, instrueer moeders om geen borstvoeding te geven als zij ZERIT krijgen.
Pediatrisch gebruik
Gebruik van stavudine bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot en met de adolescentie wordt ondersteund door bewijs van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar stavudine bij volwassenen met aanvullende farmacokinetische en veiligheidsgegevens bij pediatrische patiënten.
Bijwerkingen en laboratoriumafwijkingen die in klinische onderzoeken bij pediatrische patiënten zijn gemeld, waren in het algemeen consistent met het veiligheidsprofiel van stavudine bij volwassenen. Deze onderzoeken omvatten ACTG 240, waarbij 105 pediatrische patiënten in de leeftijd van 3 maanden tot 6 jaar ZERIT 2mg/kg/dag kregen gedurende een mediaan van 6,4 maanden; een gecontroleerd klinisch onderzoek waarbij 185 pasgeborenen ZERIT 2 mg/kg/dag kregen, alleen of in combinatie met didanosine, vanaf de geboorte tot de leeftijd van 6 weken; en een klinisch onderzoek waarbij 8 pasgeborenen ZERIT 2 mg/kg/dag kregen in combinatie met didanosine en nelfinavir, vanaf de geboorte tot de leeftijd van 4 weken.
Stavudine farmacokinetiek is geëvalueerd bij 25 met HIV-1 besmette pediatrische patiënten variërend in leeftijd van 5 weken tot 15 jaar en in gewicht van 2 tot 43 kg na IV of orale toediening van enkelvoudige doses en tweemaal daagse regimes en bij 30 aan HIV-1 blootgestelde of -geïnfecteerde pasgeborenen variërend in leeftijd van geboorte tot 4 weken na orale toediening van tweemaal daagse regimes.
Geriatrisch gebruik
Bij klinische studies van ZERIT (stavudine) waren onvoldoende patiënten van 65 jaar en ouder betrokken om te bepalen of zij anders reageerden dan jongere patiënten. Een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen voor de effecten van ZERIT kan niet worden uitgesloten.
In een monotherapie Expanded Access Program voor patiënten met gevorderde HIV-1-infectie werden perifere neuropathie of perifere neuropathische verschijnselen waargenomen bij 15 van 40 (38%) oudere patiënten die tweemaal daags 40 mg kregen en bij 8 van 51 (16%) oudere patiënten die tweemaal daags 20 mg kregen. Van de ongeveer 12.000 patiënten die zijn ingeschreven in het Expanded Access Program, ontwikkelden zich perifere neuropathie of perifere neuropathische symptomen bij 30% van de patiënten die 40 mg tweemaal daags kregen en 25% van de patiënten die 20 mg tweemaal daags kregen. Oudere patiënten dienen nauwgezet te worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van perifere neuropathie.
ZERIT is bekend dat het in belangrijke mate wordt uitgescheiden door de nier, en het risico van toxische reacties op dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten meer kans hebben op een verminderde nierfunctie, kan het nuttig zijn de nierfunctie te controleren. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis wordt aanbevolen de dosis aan te passen.
Renale stoornis
Gegevens uit twee onderzoeken bij volwassenen wezen erop dat de schijnbare orale klaring van stavudine afnam en de terminale eliminatiehalfwaardetijd toenam naarmate de creatinineklaring afnam. Op basis van deze waarnemingen wordt aanbevolen de dosering van ZERIT aan te passen bij patiënten met een verminderde creatinineklaring en bij patiënten die onderhoudshemodialyse ondergaan.