ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la sección PRECAUCIONES.
Precauciones
Acidosis láctica/hepatomegalia grave con esteatosis
Se han notificado casos de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluyendo casos mortales, con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluyendo estavudina y otros antirretrovirales.Aunque las tasas relativas de acidosis láctica no se han evaluado en ensayos prospectivos bien controlados, los estudios longitudinales de cohortes y retrospectivos sugieren que este acontecimiento poco frecuente puede estar asociado con mayor frecuencia a las combinaciones antirretrovirales que contienen estavudina. El sexo femenino, la obesidad y la exposición prolongada a los nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Se han notificado casos de acidosis láctica fatal en personas embarazadas que recibieron la combinación de estavudina y didanosina con otros agentes antirretrovirales. La coadministración de ZERIT y didanosina está contraindicada.
Se debe tener especial precaución al administrarZERIT a cualquier paciente con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática; sin embargo, también se han notificado casos de acidosis láctica en pacientes sin factores de riesgo conocidos. La fatiga generalizada, los síntomas digestivos (náuseas, vómitos, dolor abdominal y pérdida de peso inexplicable); los síntomas respiratorios (taquipnea y disnea); o los síntomas neurológicos, incluida la debilidad motora, podrían ser indicativos del desarrollo de un síndrome sintomático de hiperlactatemia o acidosis láctica.
Se debe suspender el tratamiento con ZERIT en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran sintomatología de hiperlactatemia, acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis incluso en ausencia de elevaciones marcadas de transaminasas).Debe considerarse la interrupción permanente de ZERIT en pacientes con acidosis láctica confirmada.
Toxicidad hepática
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ZERIT en pacientes infectados por el VIH con una enfermedad hepática subyacente significativa.Durante el tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática, incluidos acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales, y deben ser controlados de acuerdo con la práctica habitual. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.
Durante la vigilancia posterior a la comercialización se notificaron casos de epatotoxicidad e insuficiencia hepática con resultado de muerte en pacientes infectados por el VIH tratados con hidroxiurea y otros agentes antirretrovirales.
Los acontecimientos hepáticos mortales se notificaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con la combinación de hidroxiurea, didanosina y estavudina.La coadministración de ZERIT y didanosina está contraindicada; y debe evitarse la combinación de ZERIT e hidroxiurea.
Uso con regímenes basados en interferón y ribavirina
Los estudios in vitro han demostrado que la ribavirina puede reducir la fosforilación de los análogos de nucleósidos de pirimidina como la estavudina. Aunque no se ha observado ninguna evidencia de interacción farmacocinética o farmacodinámica (p. ej., pérdida de la supresión virológica del VIH-1/HCV) cuando la ribavirina se administró conjuntamente con estavudina en pacientes coinfectados por el VIH-1/HCV, se ha producido una descompensación hepática (en algunos casos mortal) en pacientes coinfectados por el VIH-1/HCV que recibían un tratamiento antirretroviral combinado para el VIH-1 e interferón y ribavirina. Los pacientes que reciben interferón con o sin ribavirina y estavudina deben ser vigilados estrechamente para detectar las toxicidades asociadas al tratamiento, especialmente la descompensación hepática. La interrupción de la estavudina debe considerarse como médicamente apropiada. También debe considerarse la reducción de la dosis o la interrupción del interferón, de la ribavirina o de ambos si se observa un empeoramiento de las toxicidades clínicas, incluida la descompensación hepática (por ejemplo, Child-Pugh>6) (véase la información de prescripción completa para el interferón y la ribavirina).
Síntomas neurológicos
Se ha notificado en raras ocasiones debilidad motora en pacientes que reciben un tratamiento antirretroviral combinado, incluido ZERIT. La mayoría de estos casos se produjeron en el contexto de la acidosis láctica. La evolución de la debilidad motora puede imitar la presentación clínica del síndrome de Guillain-Barré (incluida la insuficiencia respiratoria). Si se produce debilidad motora, debe interrumpirse el uso de ZERIT. Los síntomas pueden continuar o empeorar tras la interrupción del tratamiento.
Se ha notificado neuropatía sensorial periférica, manifestada por entumecimiento, hormigueo o dolor en las manos o los pies, en pacientes que reciben tratamiento con ZERIT. La neuropatía periférica, que puede ser grave, está relacionada con la dosis y se produce con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1, con antecedentes de neuropatía periférica o en pacientes que reciben otros medicamentos que se han asociado a la neuropatía.
Se debe vigilar a los pacientes para detectar el desarrollo de neuropatía periférica. La neuropatía periférica relacionada con la estavudina puede resolverse si se retira la terapia con prontitud. Si la neuropatía periférica se desarrolla de forma permanente, debe considerarse la interrupción de ZERIT. En algunos casos, los síntomas pueden empeorar temporalmente tras la interrupción de la terapia.
Pancreatitis
Se han producido pancreatitis mortales y no mortales durante la terapia cuando ZERIT formaba parte de un régimen combinado que incluía didanosina, tanto en pacientes sin tratamiento como con experiencia en el mismo, independientemente del grado de inmunosupresión. La combinación de ZERIT con cualquier otro agente tóxico para el páncreas debe suspenderse en pacientes con sospecha de pancreatitis. La coadministración de ZERIT y didanosina está contraindicada. La reinstauración de ZERIT después de un diagnóstico confirmado de pancreatitis debe llevarse a cabo con especial precaución y con un estrecho seguimiento del paciente.
Lipoatrofia
En ensayos controlados aleatorios de pacientes sin tratamiento, la lipoatrofia clínica se desarrolló en una mayor proporción de pacientes tratados con estavudina en comparación con otros nucleósidos (tenofovir o abacavir).La absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA) demostró una pérdida general de grasa en las extremidades en los pacientes tratados con estavudina, en comparación con el aumento de grasa en las extremidades o la ausencia de aumento en los pacientes tratados con otros nucleósidos (abacavir, tenofovir o zidovudina).La incidencia y la gravedad de la lipoatrofia son acumulativas a lo largo del tiempo con los regímenes que contienen estavudina. En los ensayos clínicos, el cambio de estavudina a otros nucleósidos (tenofovir o abacavir) dio lugar a un aumento de la grasa en las extremidades con una mejora modesta o nula de la lipoatrofia clínica.
Los pacientes que reciben ZERIT deben ser vigilados para detectar síntomas o signos de lipoatrofia y ser interrogados sobre los cambios corporales relacionados con la lipoatrofia. Dados los riesgos potenciales del uso de ZERIT, incluyendo la lipoatrofia, debe realizarse una evaluación beneficio-riesgo para cada paciente y debe considerarse un antirretroviral alternativo.
Síndrome de reconstitución inmunitaria
Se ha notificado síndrome de reconstitución inmunitaria en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo ZERIT.Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral de combinación, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como la infección por Mycobacterium avium, el citomegalovirus, la neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP) o la tuberculosis), que pueden requerir una evaluación y un tratamiento adicionales.
Trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) también se han notificado en el contexto de la reconstitución inmunitaria; sin embargo, el tiempo de aparición es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente que lea el etiquetado aprobado por la FDA (Guía del medicamento).
Acidosis láctica
Informe a los pacientes de la importancia de reconocer pronto los síntomas del síndrome de hiperlactatemia sintomática o acidosis láctica, que incluyen pérdida de peso inexplicable, malestar abdominal, náuseas, vómitos, fatiga, disnea y debilidad motora. Los pacientes que presenten estos síntomas deben buscar atención médica inmediatamente y puede ser necesario interrumpir el tratamiento con ZERIT. Advierta a las mujeres embarazadas de los riesgos potenciales del síndrome de acidosis láctica/síndrome de esteatosis hepática.
Toxicidad hepática
Informe a los pacientes de que puede producirse hepatotoxicidad, que puede ser mortal, en pacientes tratados con ZERIT en combinación con didanosina e hidroxiurea. ZERIT está contraindicado en combinación con didanosina.Evite la coadministración de ZERIT con hidroxiurea.
Neuropatía periférica
Informe a los pacientes de que una toxicidad importante de ZERIT es la neuropatía periférica. Haga saber a los pacientes que la neuropatía periférica se manifiesta por entumecimiento, hormigueo o dolor en las manos o los pies, y que estos síntomas deben ser comunicados a sus médicos. Aconseje a los pacientes que la neuropatía periférica ocurre con mayor frecuencia en pacientes que tienen la enfermedad del VIH-1 avanzada o un historial de neuropatía periférica, y que puede ser necesaria la interrupción de ZERIT si se desarrolla toxicidad.
Informe a los cuidadores de los niños pequeños que reciben terapia con ZERIT sobre la detección y notificación de la neuropatía periférica.
Pancreatitis
Informe a los pacientes de que puede producirse un aumento del riesgo de pancreatitis, que puede ser mortal, en los pacientes tratados con la combinación de ZERIT y didanosina. ZERIT está contraindicado en combinación con didanosina. Vigile estrechamente a los pacientes para detectar síntomas de pancreatitis como dolor abdominal intenso, náuseas y vómitos, y fiebre.
Instruya a los pacientes para que eviten el alcohol mientras toman ZERIT.El alcohol puede aumentar el riesgo de pancreatitis o daño hepático del paciente.
Lipoatrofia
Informe a los pacientes de que la pérdida de grasa corporal (por ejemplo, pérdida de grasa de los brazos, las piernas o la cara) puede ocurrir en individuos que reciben ZERIT. Vigilar a los pacientes que reciben ZERIT para detectar signos y síntomas clínicos de lipoatrofia.Los pacientes deben ser interrogados rutinariamente sobre los cambios corporales relacionados con la lipoatrofia .
Registro de embarazos
Informe a las pacientes de que existe un registro de embarazos antirretrovirales para controlar los resultados fetales de las personas embarazadas expuestas a ZERIT .
Lactancia
Aconseje a las madres con VIH-1 que no den el pecho porque el VIH-1 puede transmitirse al bebé en la leche materna .
Sacarosa en ZERIT para solución oral
Informe a los pacientes con diabetes de que ZERIT para solución oral contiene 50 mg de sacarosa por mL.
Información sobre la dosis
Indique a los pacientes que no deben omitir una dosis, pero si lo hacen, deben tomar ZERIT lo antes posible.
Informe a los pacientes que es importante que tomen ZERIT según un programa de dosificación regular y que eviten saltarse las dosis, ya que esto puede provocar el desarrollo de resistencia.
Se debe informar a los pacientes de que si toman demasiadoZERIT, deben ponerse en contacto inmediatamente con un centro de control de intoxicaciones o con un servicio de urgencias.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
En estudios de carcinogenicidad de 2 años en ratones y ratas, la estavudina no fue carcinogénica a dosis que produjeron exposiciones (AUC) 39 y168 veces, respectivamente, la exposición humana a la dosis clínica recomendada.Los tumores hepáticos benignos y malignos en ratones y ratas y los tumores malignos de la vejiga urinaria en ratas macho se produjeron a niveles de exposición 250 (ratones) y 732 (ratas) veces la exposición humana a la dosis clínica recomendada.
La estavudina no fue mutagénica en los ensayos de Ames, de mutación inversa en E. coli o de mutación genética directa en células de mamífero CHO/HGPRT, con y sin activación metabólica. La estavudina dio resultados positivos en los ensayos de clastogénesis de linfocitos humanos invitro y de fibroblastos de ratón, así como en el ensayo de micronúcleos de ratón invivo. En los ensayos in vitro, la estavudina elevó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos (concentraciones de 25 a 250 μg/mL, sin activación metabólica) y aumentó la frecuencia de focos transformados en células de fibroblastos de ratón (concentraciones de 25 a 2500μg/mL, con y sin activación metabólica). En el ensayo de micronúcleos in vivo, la estavudina fue clastogénica en las células de la médula ósea tras la administración oral de estavudina a ratones en dosis de 600 a 2000 mg/kg/día durante 3 días.
No se observaron evidencias de alteración de la fertilidad en ratas con exposiciones (basadas en el AUC) de hasta 137 veces la exposición humana en el RHD.
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Registro de exposición durante el embarazo
Existe un registro de exposición durante el embarazo que monitoriza los resultados del embarazo en individuos expuestos a ZERIT durante el mismo. Se anima a los profesionales sanitarios a que registren a las pacientes llamando al Registro de Embarazos Antirretrovirales (APR) al 1-800-258-4263.
Resumen de riesgos
Se han notificado casos de acidosis láctica mortal en mujeres embarazadas que recibieron la combinación de estavudina y didanosina con otros agentes antirretrovirales. No está claro si el embarazo aumenta el riesgo de síndrome de lacticacidosis/esteatosis hepática notificado en personas no embarazadas que reciben análogos de los nucleósidos. La combinación de ZERIT y didanosina está contraindicada.
Los datos prospectivos sobre el embarazo procedentes del APR no son suficientes para evaluar adecuadamente el riesgo de defectos congénitos importantes, abortos o resultados adversos en el desarrollo. Los datos disponibles de la RAP no muestran un aumento del riesgo general de defectos congénitos importantes en comparación con el 2,7% de la población de referencia de EE.UU. del Programa de Defectos Congénitos de la Zona Metropolitana de Atlanta (MACDP). La tasa de matrimonios mixtos no se recoge en el IAP. En la población general de EE.UU., el riesgo de fondo estimado de aborto espontáneo en embarazos clínicamente reconocidos es del 15 al 20%.
En los estudios de reproducción en animales, no se observaron efectos adversos en el desarrollo con la administración oral de estavudina a exposiciones clínicamente relevantes. No se observaron toxicidades en el desarrollo en ratas y conejos a exposiciones sistémicas 112 (AUC) y 183 (Cmáx) veces, respectivamente, las exposiciones en humanos a la dosis humana recomendada (RHD) de ZERIT (ver Datos).
Consideraciones clínicas
Reacciones adversas maternas
Se han producido casos de síndrome de acidosis láctica, a veces mortales, en personas embarazadas que utilizan ZERIT en combinación con didanosina.ZERIT se asocia con un mayor riesgo de síndrome de acidosis láctica/síndrome de hepatoestética.
Datos
Datos en humanos
Basado en informes prospectivos a la IAP de nacidos vivos tras la exposición a regímenes que contienen estavudina durante el embarazo (incluyendo811 expuestos en el primer trimestre y 196 expuestos en el segundo/tercer trimestre), la prevalencia de defectos de nacimiento en los nacidos vivos para estavudina fue del2.6% (IC 95%: 1,6 % a 3,9%) con exposición en el primer trimestre y 3,1% (IC 95%: 1.1% a 6,5%) con la exposición en el segundo/tercer trimestre en comparación con la tasa de fondo de defectos de nacimiento del 2,7% en la población de referencia de EE.UU. del MACDP.
Los informes prospectivos del APR de los defectos mayores de nacimiento globales en los embarazos expuestos a ZERIT se comparan con una tasa de fondo de EE.UU. de defectos mayores de nacimiento. Las limitaciones metodológicas del APR incluyen el uso del MACDP como grupo de comparación externo. Las limitaciones del uso de un comparador externo incluyen las diferencias en la metodología y las poblaciones, así como la confusión debida a la enfermedad subyacente.
Datos sobre animales
Se administró estavudina por vía oral a ratas preñadas (0, 50, 250 y 1000 mg/kg/día desde el día 6 al 17 de gestación) y a conejos (0, 60, 150, 300 y 600 mg/kg/día desde el día 6 al 18 de gestación). En las ratas, se observaron variaciones en el esqueleto del feto, incluido un aumento de la osificación no osificada o incompleta del esternón, con la dosis más alta (1000 mg/kg/día) (aproximadamente 488 veces la exposición AUC humana en el RHD). En los conejos, no se observaron efectos sobre el desarrollo hasta la dosis más alta de 600 mg/kg (aproximadamente 183 veces la exposición Cmáx humana en el RHD).
En el estudio de desarrollo pre/postnatal, se administró estavudina por vía oral a ratas a 0, 50, 250 y 1000 mg/kg/día desde el día 17 de gestación hasta el día 21 postnatal. Se observó una pérdida postimplantación y un aumento de la mortalidad neonatal temprana con 1000 mg/kg/día (aproximadamente 488 veces la exposición humanaAUC en el RHD). No se observaron efectos sobre el desarrollo con 250 mg/kg/día (aproximadamente 112 veces la exposición del AUC humano en el RHD).
La estavudina se transfirió al feto a través de la placenta en ratas con concentraciones en los tejidos fetales de aproximadamente la mitad de la concentración detectada en el plasma materno.
Lactancia
Resumen de riesgos
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH.
A partir de datos limitados, se ha detectado estavudina en la leche humana. No se dispone de datos sobre los efectos de la estavudina en el lactante amamantado, ni sobre los efectos en la producción de leche.
Debido al potencial de (1) transmisión del VIH (en lactantes VIH-negativos), (2) desarrollo de resistencia viral (en lactantes VIH-positivos) y (3) reacciones adversas en lactantes amamantados similares a las observadas en adultos, instruir a las madres para que no amamanten si están recibiendo ZERIT.
Uso pediátrico
El uso de estavudina en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta la adolescencia está respaldado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de estavudina en adultos con datos farmacocinéticos y de seguridad adicionales en pacientes pediátricos. Estos estudios incluyen el ACTG 240, en el que 105 pacientes pediátricos de entre 3 meses y 6 años de edad recibieron ZERIT 2 mg/kg/día durante una mediana de 6,4 meses; un ensayo clínico controlado en el que 185 recién nacidos recibieron ZERIT 2 mg/kg/día solo o en combinación con didanosina desde el nacimiento hasta las 6 semanas de edad; y un ensayo clínico en el que 8 recién nacidos recibieron ZERIT 2 mg/kg/día en combinación con didanosina y nelfinavir desde el nacimiento hasta las 4 semanas de edad.
Se ha evaluado la farmacocinética de la estavudina en 25 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 con edades comprendidas entre 5 semanas y 15 años y con un peso de 2 a 43 kg tras la administración IV u oral de dosis únicas y regímenes dos veces al día y en 30 recién nacidos expuestos o infectados por el VIH-1 con edades comprendidas entre el nacimiento y las 4 semanas tras la administración oral de regímenes dos veces al día.
Uso geriátrico
Los estudios clínicos de ZERIT (estavudina) no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes. No puede descartarse una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada a los efectos de ZERIT.
En un Programa de Acceso Expandido de monoterapia para pacientes con infección avanzada por VIH-1, se observó neuropatía periférica o síntomas neuropáticos periféricos en 15 de 40 (38%) pacientes de edad avanzada que recibieron 40 mg dos veces al día y en 8 de 51 (16%) pacientes de edad avanzada que recibieron 20 mg dos veces al día. De los aproximadamente 12.000 pacientes inscritos en el Programa de Acceso Expandido, la neuropatía periférica o los síntomas neuropáticos periféricos se desarrollaron en el 30% de los pacientes que recibieron 40 mg dos veces al día y en el 25% de los pacientes que recibieron 20 mg dos veces al día. Los pacientes de edad avanzada deben ser vigilados estrechamente para detectar signos y síntomas de neuropatía periférica.
Se sabe que ZERIT se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de reacciones tóxicas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con la función renal deteriorada. Dado que los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener una función renal reducida, puede ser útil controlar la función renal. Se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.
Disminución renal
Los datos de dos estudios en adultos indicaron que el aclaramiento oral aparente de estavudina disminuyó y la vida media de eliminación terminal aumentó a medida que disminuyó el aclaramiento de creatinina. Basándose en estas observaciones, se recomienda modificar la dosis de ZERIT en pacientes con aclaramiento de creatinina reducido y en pacientes que reciben hemodiálisis de mantenimiento.