DISKUSSION
I denna analys av vuxna patienter som fick en laddningsdos av fosfenytoin observerades liknande resultat mellan överviktiga och icke överviktiga patienter. Incidensen av AE var likartad i båda grupperna, med undantag för nystagmus, som förekom oftare i den icke-obesa gruppen. Eftersom Vd ökar hos överviktiga patienter fördelas fosfenytoin i en större volym hos dessa patienter när det ges i lika viktbaserad dosering. Fosfenytoin är mer hydrofil än fenytoin, vilket gör att det lättare distribueras i serum. Vi postulerar att dessa skillnader har lett till mer observerad nystagmus i den icke-obesiska gruppen. Behovet av ytterligare AED-laddningsdoser var liknande i båda grupperna.
Bradykardi, ataxi och nystagmus är AEs som kan observeras efter administrering av fosphenytoin.12,24 Hypotension kan uppstå efter administrering av AED-laddning och kan påverka patienterna negativt. I en studie var fosfenytoinladdningsdoser förknippade med en signifikant minskning av systoliskt blodtryck (BP), diastoliskt BP och genomsnittligt arteriellt tryck jämfört med patienter som fick intravenösa levetiracetamladdningsdoser.25 Hypotension var den vanligaste AE:n i vår studie.
Den av tillverkaren rekommenderade administreringshastigheten av fosfenytoin är 150 mg fenytoinekvivalenter per minut.23,26 Administrationshastigheten kan påverka frekvensen av biverkningar, där de snabbare infusionshastigheterna är förknippade med mer frekventa biverkningar, särskilt hos patienter med lever- eller njursjukdom och de med hypoalbuminemi.23 Administrationshastigheten kunde inte bestämmas hos majoriteten av patienterna i vår studie. De flesta patienterna fick fosfenytoinladdningsdoser som en långsam IV-infusion snarare än IV-push. Övergående parestesier och pruritus har rapporterats oftare med fosfenytoinladdning än med fenytoin IVladdning, oberoende av administreringshastighet.14,26,27 Vi noterade inga parestesier eller fall av tromboflebit efter läkemedelsadministration i vår patientpopulation. Det fanns inga rapporter om purple glove syndrome, vilket är en allvarlig men sällsynt biverkning som noterats vid administrering av intravenöst fenytoin.17 Sammantaget liknar de läkemedelsbiverkningar som rapporterats i vår studie dem som rapporterats i andra studier.14,23,25,-29
Mer än hälften av våra patienter fick fosfenytoinladdningsdosen på en intensivvårdsavdelning (ICU) eller akutmottagningen. Kritiskt sjuka patienter kan vara mer benägna att drabbas av läkemedelsbiverkningar även på grund av fysiska förändringar i njurfunktion, vätsketillstånd, albuminlager och andra hemodynamiska parametrar. Kritiskt sjuka patienter utsätts vanligtvis för ett större antal läkemedel som i sig har effekter på hemodynamiska parametrar. På grund av dessa fysiologiska och farmaceutiska effekter är terapeutisk läkemedelsövervakning nödvändig för läkemedel med ett smalt terapeutiskt index, särskilt hos intensivvårdspatienter.30,31
Metabolismen och elimineringen av läkemedel som genomgår en omfattande CYP1A2-, 2C9-, 2C19- och 2D6-metabolism kan få en ökad eliminering hos den överviktiga patienten. I en studie var elimineringen av fenytoin ökad hos de överviktiga patienterna jämfört med icke överviktiga patienter.19 Fosfenytoin har visat sig ha olika clearancehastigheter mellan överviktiga och icke överviktiga personer, eftersom det till stor del metaboliseras av CYP2C9 och 2C19.32,33
Läkemedelsclearance avgörs ofta av människans fysiologi och inte av övervikt. Eftersom fetma är förknippad med flera medicinska komorbiditeter, inklusive hypertoni och diabetes mellitus typ 2, som kan påverka njurfunktionen negativt, är förändringarna i läkemedelsclearance oförutsägbara. Beräkning av njurfunktionen med hjälp av standardformler överskattar ofta CrCl vid fetma.
Inkonklusiva bevis finns för effekterna av fetma på läkemedels farmakokinetik. De individuella farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna för varje läkemedel måste bedömas vid dosering av läkemedel till personer med fetma.20,34,-36 Vd varierar kraftigt hos överviktiga och den kliniska effekten av dessa läkemedel är svår att bedöma.37 Vd kan vara mer kliniskt viktig för de läkemedel som kräver en snabb insättning och för de läkemedel som är mer lipofila. Distributionsvolymen påverkas också av vävnads- och proteinbindning. I den kritiskt sjuka patientpopulationen är detta ett bekymmer med tanke på att fosfenytoin är vattenlösligt och till 93-98 % bundet till albumin.11,19,35 Majoriteten av patienterna i vår studie hade en terapeutisk fosfenytoin-serumnivå vid 24 timmar, oavsett BMI.
Det finns ett antal styrkor i vår studie. Det finns få uppgifter om säkerhet och effekt av fosfenytoinladdning hos överviktiga patienter, vilket är begränsat till ett fåtal fallrapporter. Denna studie ger ytterligare information till litteraturen om laddningsdoser av fosfenytoin hos överviktiga patienter. Denna studie är en av få som bedömer resultaten hos en stor heterogen grupp vuxna patienter som får fosfenytoin och som jämför personer med olika BMI. En liknande studie genomfördes på en kohort av pediatriska patienter i åldern 2-19 år som fick laddningsdoser av fosfenytoin.38 I dessa resultat var kroppshabitus inte en viktig faktor för att bestämma den efterföljande serumkoncentrationen av fosfenytoin. Majoriteten av patienterna i vår studie hade en terapeutisk fosfenytoin-serumnivå efter 24 timmar, oavsett BMI. De observerade biverkningarna liknade andra studier som utvärderar säkerheten hos fosfenytoin. Den rekommenderade laddningsdosen av fosfenytoin för patienter i SE är 20 mg/kg.13,39 Patienterna i vår studie fick en medianladdningsdos på 19 mg/kg.
Begränsningar med denna studie inkluderar dess retrospektiva utformning. Resultaten i denna studie återspeglar en institutions kliniska praxis med administrering av fosfenytoin. Andra institutioner kan ha en annan praxis. Vissa patienter hade inte fullständiga medicinska journaler (t.ex. längd eller vikt), vilket uteslöt dem från studien. Andra patienter saknade fullständiga laboratoriebedömningar (t.ex. hade 251 patienter inget serumalbuminvärde), vilket kan ha påverkat förekomsten av supraterapeutiska nivåer. Vi uteslöt patienter (n = 449) som inte hade en serumfenytoinnivå inom 24 timmar efter laddningsdosen. Även om direkt övervakning av pågående anfallsaktivitet skulle vara den mest exakta indikatorn för effekt, var dessa data inte tillgängliga på grund av studiens retrospektiva karaktär; därför användes upprepade doser som en markör för effekt och inte serumläkemedelsnivån. Att använda upprepade AED-doser som en surrogatmarkör för effekt återspeglar direkt de patienter som har SE och är troligen mindre reflekterande för effekten i hela undersökningsgruppen; vi har dock potentiellt uteslutit patienter som kan ha påverkat resultatet av studien. Det är också möjligt att nystagmus och ataxi kan ha förbisetts eller helt enkelt inte dokumenterats, vilket potentiellt underskattar förekomsten av dessa biverkningar.
I takt med att fetman fortsätter att öka över hela världen har kliniker ansvaret för att känna till och förstå hur kroppen metaboliserar läkemedel i alla åldrar och kroppstyper. Även om det finns sparsamma data tillgängliga för dosering av läkemedel i den överviktiga populationen, fann vi att vår nuvarande hantering av administrering av fosfenytoin med hjälp av standardiserad viktbaserad dosering utan empirisk dosjustering för att ta hänsyn till läkemedelsdistributionseffekter inte påverkade kliniskt relevanta biverkningsfaktorer eller utfall.