DISCUSSION
W tej analizie dorosłych pacjentów otrzymujących fosfenytoinę w dawce obciążającej obserwowano podobne wyniki u pacjentów otyłych i nieotyłych. Częstość występowania działań niepożądanych była podobna w obu grupach, z wyjątkiem oczopląsu, który występował częściej w grupie osób bez otyłości. Ponieważ Vd zwiększa się u pacjentów otyłych, u tych pacjentów fosfenytoina jest dystrybuowana do większej objętości, gdy jest podawana w równych dawkach zależnych od masy ciała. Fosfenytoina jest bardziej hydrofilna niż fenytoina, co powoduje, że jest łatwiej dystrybuowana do surowicy. Postulujemy, że te różnice doprowadziły do większej liczby obserwowanych oczopląsów w grupie osób bez otyłości. Wymóg dodatkowych dawek obciążających AED był podobny w obu grupach.
Bradykardia, ataksja i oczopląs są działaniami niepożądanymi, które można zaobserwować po podaniu fosfenytoiny.12,24 Niedociśnienie może wystąpić po podaniu obciążenia AED i może mieć negatywny wpływ na pacjentów. W jednym z badań dawki nasycające fosfenytoiny były związane z istotnym zmniejszeniem skurczowego ciśnienia tętniczego, rozkurczowego ciśnienia tętniczego i średniego ciśnienia tętniczego w porównaniu z pacjentami, którym podano dożylne dawki nasycające lewetyracetamu.25 Niedociśnienie było najczęściej występującym AE w naszym badaniu.
Zalecana przez producenta szybkość podawania fosfenytoiny wynosi 150 mg równoważników fenytoiny na minutę.23,26 Szybkość podawania może wpływać na częstość występowania działań niepożądanych, przy czym szybsze szybkości infuzji wiążą się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów z chorobami wątroby lub nerek oraz u pacjentów z hipoalbuminemią.23 Szybkość podawania nie mogła być określona u większości pacjentów w naszym badaniu. Większość pacjentów otrzymała dawki obciążające fosfenytoiny w postaci powolnego wlewu dożylnego, a nie wlewu dożylnego. Przemijające parestezje i świąd były zgłaszane częściej podczas ładowania fosfenytoiny niż podczas ładowania fenytoiny dożylnie, niezależnie od szybkości podawania.14,26,27 Nie odnotowaliśmy żadnych parestezji ani przypadków zakrzepowego zapalenia żył po podaniu leku w naszej populacji pacjentów. Nie było doniesień o zespole purpurowej rękawiczki, który jest poważnym, ale rzadkim działaniem niepożądanym odnotowanym podczas podawania dożylnego fenytoiny.17 Ogólnie rzecz biorąc, niepożądane reakcje na leki zgłaszane w naszym badaniu są podobne do tych zgłaszanych w innych badaniach.14,23,25,-29
Ponad połowa naszych pacjentów otrzymała dawkę obciążającą fosfenytoiny na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIT) lub na oddziale ratunkowym. Krytycznie chorzy pacjenci mogą być bardziej podatni na AEs związane z lekami, również z powodu fizycznych zmian w funkcji nerek, stanu płynów, zapasów albumin i innych parametrów hemodynamicznych. Krytycznie chorzy pacjenci są zwykle narażeni na większą liczbę leków, które same w sobie mają wpływ na parametry hemodynamiczne. Ze względu na te fizjologiczne i farmaceutyczne efekty, monitorowanie leków terapeutycznych jest niezbędne w przypadku leków o wąskim indeksie terapeutycznym, szczególnie u pacjentów przebywających na OIT.30,31
Metabolizm i eliminacja leków, które podlegają rozległemu metabolizmowi CYP1A2, 2C9, 2C19 i 2D6 może być zwiększona u otyłych pacjentów. W jednym z badań eliminacja fenytoiny była zwiększona u pacjentów otyłych w porównaniu z pacjentami bez otyłości.19 Wykazano, że u osób otyłych i bez otyłości klirens fosfenytoiny jest różny, ponieważ jest ona w znacznym stopniu metabolizowana przez CYP2C9 i 2C19.32,33
Klirens leków jest często określany przez fizjologię człowieka, a nie przez otyłość. Ponieważ otyłość wiąże się z wieloma medycznymi chorobami współistniejącymi, w tym nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2, które mogą negatywnie wpływać na czynność nerek, zmiany w klirensie leków są nieprzewidywalne. Obliczanie czynności nerek za pomocą standardowych wzorów często zawyża CrCl w otyłości.
Istnieją niejednoznaczne dowody dotyczące wpływu otyłości na farmakokinetykę leków. Podczas dawkowania leków u osób z otyłością należy ocenić indywidualne właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne każdego leku.20,34,-36 Vd różni się znacznie u osób otyłych, a efekt kliniczny tych leków jest trudny do oceny.37 Vd może mieć większe znaczenie kliniczne w przypadku leków wymagających szybkiego początku działania oraz leków, które są bardziej lipofilne. Na objętość dystrybucji ma również wpływ wiązanie z tkankami i białkami. W populacji pacjentów w stanie krytycznym są to obawy związane z tym, że fosfenytoina jest rozpuszczalna w wodzie i w 93%-98% wiąże się z albuminami.11,19,35Większość pacjentów w naszym badaniu miała terapeutyczne stężenie fosfenytoiny w surowicy w ciągu 24 godzin, niezależnie od BMI.
Jest kilka mocnych stron naszego badania. Dostępnych jest niewiele danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności ładowania fosfenytoiny u pacjentów otyłych, które są ograniczone do kilku opisów przypadków. Niniejsze badanie dostarcza dodatkowych informacji do literatury na temat dawek obciążających fosfenytoiny u pacjentów z otyłością. Jest to jedno z niewielu badań oceniających wyniki w dużej, heterogennej grupie dorosłych pacjentów otrzymujących fosfenytoinę, w którym porównano osoby z różnym BMI. Podobne badanie przeprowadzono w kohorcie pacjentów pediatrycznych w wieku 2-19 lat, którzy otrzymali dawki obciążające fosfenytoiny.38 W tych wynikach habitus ciała nie był głównym czynnikiem decydującym o późniejszym stężeniu fosfenytoiny w surowicy. Większość pacjentów w naszym badaniu miała terapeutyczne stężenie fosfenytoiny w surowicy w ciągu 24 godzin, niezależnie od BMI. Obserwowane AE były podobne do innych badań oceniających bezpieczeństwo stosowania fosfenytoiny. Zalecana dawka obciążająca fosfenytoiny dla pacjentów w SE wynosi 20 mg/kg.13,39 Pacjenci w naszym badaniu otrzymali medianę dawki obciążającej 19 mg/kg.
Ograniczenia tego badania obejmują jego retrospektywny projekt. Wyniki tego badania odzwierciedlają praktykę kliniczną jednej instytucji w zakresie podawania fosfenytoiny. Inne instytucje mogą mieć inną praktykę. Niektórzy pacjenci nie posiadali kompletnej dokumentacji medycznej (takiej jak wzrost lub waga), co wykluczało ich z badania. U innych pacjentów brakowało pełnych ocen laboratoryjnych (np. 251 pacjentów nie miało wartości albuminy w surowicy), co mogło wpłynąć na częstość występowania poziomów supratherapeutycznych. Wykluczyliśmy pacjentów (n = 449), którzy nie mieli poziomu fenytoiny w surowicy w ciągu 24 godzin od dawki obciążającej. Chociaż bezpośrednie monitorowanie trwającej aktywności napadów byłoby najdokładniejszym wskaźnikiem skuteczności, dane te nie były dostępne ze względu na retrospektywny charakter badania; dlatego jako marker skuteczności zastosowano powtarzane dawki, a nie stężenie leku w surowicy. Wykorzystanie powtarzanych dawek AED jako zastępczego markera skuteczności bezpośrednio odzwierciedla tych pacjentów z SE i prawdopodobnie w mniejszym stopniu odzwierciedla skuteczność w całej grupie badanej; jednak potencjalnie wykluczyliśmy pacjentów, którzy mogli mieć wpływ na wynik badania. Możliwe jest również, że oczopląs i ataksja mogły zostać przeoczone lub po prostu nie udokumentowane, przez co potencjalnie niedoszacowano częstości występowania tych działań niepożądanych.
A ponieważ wskaźnik otyłości nadal rośnie na całym świecie, klinicyści są odpowiedzialni za poznanie i zrozumienie, w jaki sposób ciało metabolizuje leki we wszystkich grupach wiekowych i typach ciała. Chociaż dostępne są nieliczne dane dotyczące dawkowania leków w populacji osób otyłych, stwierdziliśmy, że nasze obecne postępowanie polegające na podawaniu fosfenytoiny przy użyciu standardowego dawkowania opartego na wadze bez empirycznego dostosowania dawki w celu uwzględnienia efektów dystrybucji leku nie wpłynęło na istotne klinicznie AEs lub wyniki.
.