DISCUSSIONE
In questa analisi di pazienti adulti che ricevono una dose di carico di fosfenitoina, sono stati osservati risultati simili tra pazienti obesi e non obesi. L’incidenza degli AE era simile in entrambi i gruppi, con l’eccezione del nistagmo, che si è verificato più spesso nel gruppo non obeso. Poiché la Vd aumenta nei pazienti obesi, la fosfenitoina si distribuisce in un volume maggiore in questi pazienti quando viene somministrata con un dosaggio basato sul peso uguale. La fosfenitoina è più idrofila della fenitoina, il che la rende più facilmente distribuita nel siero. Noi postuliamo che queste differenze abbiano portato al nistagmo più osservato nel gruppo nonobese. La richiesta di ulteriori dosi di carico AED era simile in entrambi i gruppi.
Bradicardia, atassia e nistagmo sono AE che possono essere osservati dopo la somministrazione di fosfenitoina.12,24 Ipotensione può verificarsi dopo la somministrazione di carico AED e può influenzare negativamente i pazienti. In uno studio, le dosi di carico di fosfenitoina sono state associate a una significativa diminuzione della pressione sanguigna sistolica (BP), della pressione diastolica e della pressione arteriosa media rispetto ai pazienti cui sono state somministrate dosi di carico di levetiracetam per via endovenosa.25 L’ipotensione è stata l’AE più comunemente riscontrato nel nostro studio.
La velocità di somministrazione della fosfenitoina raccomandata dal produttore è 150 mg di fenitoina equivalente al minuto.23,26 La velocità di somministrazione può influenzare la frequenza degli effetti collaterali, e le velocità di infusione più rapide sono associate a effetti collaterali più frequenti, soprattutto nei pazienti con malattie epatiche o renali e in quelli con ipoalbuminemia.23 La velocità di somministrazione non poteva essere determinata nella maggior parte dei pazienti del nostro studio. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto le dosi di carico di fosfenitoina come una lenta infusione endovenosa piuttosto che per via endovenosa. Parestesie e prurito transitori sono stati riportati più comunemente con il carico di fosfenitoina che con il carico di fenitoina per via endovenosa, indipendentemente dalla velocità di somministrazione.14,26,27 Non abbiamo notato parestesie o casi di tromboflebite dopo la somministrazione del farmaco nella nostra popolazione di pazienti. Non ci sono state segnalazioni di sindrome del guanto viola, che è una reazione avversa grave ma rara notata con la somministrazione di fenitoina per via endovenosa.17 Nel complesso, le reazioni avverse al farmaco riportate nel nostro studio sono simili a quelle riportate in altri studi.14,23,25,-29
Più della metà dei nostri pazienti ha ricevuto la dose di carico di fosfenitoina in un’unità di terapia intensiva (ICU) o nel dipartimento di emergenza. I malati critici possono essere più inclini agli effetti collaterali dei farmaci anche a causa dei cambiamenti fisici della funzione renale, dello stato dei liquidi, delle riserve di albumina e di altri parametri emodinamici. I pazienti critici sono tipicamente esposti a un maggior numero di farmaci che di per sé hanno effetti sui parametri emodinamici. A causa di questi effetti fisiologici e farmaceutici, il monitoraggio terapeutico dei farmaci è essenziale per i farmaci con un indice terapeutico stretto, specialmente nel paziente in terapia intensiva.30,31
Il metabolismo e l’eliminazione dei farmaci che subiscono un esteso metabolismo CYP1A2, 2C9, 2C19, e 2D6 possono vedere una maggiore eliminazione nel paziente obeso. In uno studio, l’eliminazione della fenitoina era aumentata nei pazienti obesi rispetto ai pazienti non obesi.19 È stato dimostrato che la fosfenitoina ha tassi di eliminazione diversi tra persone obese e non obese, poiché è ampiamente metabolizzata da CYP2C9 e 2C19.32,33
L’eliminazione dei farmaci è spesso determinata dalla fisiologia umana e non dall’obesità. Poiché l’obesità è associata a molteplici comorbidità mediche, tra cui l’ipertensione e il diabete mellito di tipo 2, che possono influenzare negativamente la funzione renale, i cambiamenti nella clearance del farmaco sono imprevedibili. Il calcolo della funzione renale usando le formule standard spesso sovrastima la CrCl nell’obesità.
Esistono prove inconcludenti sugli effetti dell’obesità sulla farmacocinetica dei farmaci. Le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche individuali di ogni farmaco devono essere valutate quando si dosano i farmaci nelle persone con obesità.20,34,-36 Il Vd varia notevolmente negli obesi e l’effetto clinico di questi farmaci è difficile da valutare.37 Il Vd può essere clinicamente più importante per quei farmaci che richiedono una rapida insorgenza e per quei farmaci che sono più lipofili. Il volume di distribuzione è anche influenzato dal tessuto e dal legame proteico. Nella popolazione di pazienti gravemente malati, queste sono preoccupazioni dato che la fosfenitoina è solubile in acqua ed è legata per il 93%-98% all’albumina.11,19,35 La maggior parte dei pazienti nel nostro studio aveva un livello sierico di fosfenitoina terapeutico a 24 ore, indipendentemente dal BMI.
Ci sono diversi punti di forza nel nostro studio. Sono disponibili pochi dati sulla sicurezza e l’efficacia del carico di fosfenitoina in pazienti obesi, che sono limitati a pochi casi. Questo studio fornisce ulteriori informazioni alla letteratura sulle dosi di carico di fosfenitoina nei pazienti obesi. Questo studio è uno dei pochi a valutare gli esiti di un grande gruppo eterogeneo di pazienti adulti che ricevono la fosfenitoina e che confronta persone con diversi BMI. Uno studio simile è stato condotto su una coorte di pazienti pediatrici, di età compresa tra i 2 e i 19 anni, che hanno ricevuto dosi di carico di fosfenitoina.38 In quei risultati, l’habitus corporeo non era un fattore importante nel determinare la successiva concentrazione sierica di fosfenitoina. La maggior parte dei pazienti nel nostro studio aveva un livello sierico di fosfenitoina terapeutico a 24 ore, indipendentemente dall’IMC. Gli effetti collaterali osservati erano simili ad altri studi che valutano la sicurezza della fosfenitoina. La dose di carico raccomandata di fosfenitoina per i pazienti in SE è di 20 mg/kg.13,39 I pazienti nel nostro studio hanno ricevuto una dose di carico mediana di 19 mg/kg.
Le limitazioni di questo studio includono il suo disegno retrospettivo. I risultati di questo studio riflettono la pratica clinica di un istituto con la somministrazione di fosfenitoina. Altre istituzioni possono avere pratiche diverse. Alcuni pazienti non avevano cartelle cliniche complete (come l’altezza o il peso), il che li ha esclusi dallo studio. Altri pazienti non avevano valutazioni di laboratorio complete (per esempio, 251 pazienti non avevano un valore di albumina nel siero), il che può aver influenzato l’incidenza dei livelli sovraterapeutici. Abbiamo escluso i pazienti (n = 449) che non avevano un livello sierico di fenitoina entro 24 ore dalla dose di carico. Mentre il monitoraggio diretto dell’attività convulsiva in corso sarebbe l’indicatore più accurato per l’efficacia, questi dati non erano disponibili a causa della natura retrospettiva dello studio; quindi, le dosi ripetute sono state utilizzate come marker per l’efficacia e non il livello del farmaco nel siero. L’utilizzo di dosi ripetute di DAE come marker surrogato per l’efficacia riflette direttamente quei pazienti con SE ed è probabilmente meno riflettente dell’efficacia nell’intero gruppo di studio; tuttavia, abbiamo potenzialmente escluso i pazienti che potrebbero aver influenzato l’esito dello studio. È anche possibile che il nistagmo e l’atassia siano stati trascurati o semplicemente non documentati, sottostimando così potenzialmente l’incidenza di questi effetti avversi.
Come il tasso di obesità continua ad aumentare in tutto il mondo, i medici hanno la responsabilità di conoscere e capire come il corpo metabolizza i farmaci in tutte le età e tipi di corpo. Anche se ci sono dati di riserva disponibili per il dosaggio dei farmaci nella popolazione obesa, abbiamo trovato che la nostra gestione attuale di somministrare la fosfenitoina utilizzando il dosaggio standard basato sul peso senza aggiustamento empirico della dose per tenere conto degli effetti di distribuzione del farmaco non ha influenzato gli AE o gli esiti clinicamente rilevanti.