Pesquisadores do The University of Texas MD Anderson Cancer Center identificaram um tenaz subconjunto de macrófagos imunológicos que impedem o tratamento do glioblastoma com bloqueio do ponto de controle anti-PD-1, elevando um novo alvo potencial para tratar o tumor cerebral quase uniformemente letal.
Os seus achados, relatados na Nature Medicine, identificam macrófagos que expressam altos níveis de CD73, uma enzima de superfície que é uma peça vital de uma via molecular imunossupressora. A forte presença dos macrófagos CD73 foi exclusiva do glioblastoma entre cinco tipos tumorais analisados pelos pesquisadores.
“Ao estudar os microambientes imunológicos através dos tipos tumorais, nós identificamos uma terapia de combinação racional para o glioblastoma”, diz o primeiro autor SangeetaGoswami, M.D., Ph.D., professor assistente da GenitourinaryMedical Oncology.
Estudo clínico imunoterapêutico do glioblastoma planejado
Após estabelecer a presença das células em tumores humanos ecorrelá-los com diminuição da sobrevida, os pesquisadores levaram a suahypothesis para um modelo de glioblastoma em camundongos. Eles descobriram que a combinação de imunoterapias anti-PD-1 e anti-CTLA-4 com imunoterapias CD73 abafou o crescimento do tumor e aumentou a sobrevida.
“Estamos trabalhando com empresas farmacêuticas que estão desenvolvendo agentes para alvejar o CD73 para avançar com um ensaio clínico de glioblastoma em combinação com anti-PD-1 e anti-CTLA-4 inibidores de checkpointintintintinitores”, diz PadmaneeSharma, M.D., Ph.D., professor de Oncologia Médica Geniturinária e Imunologia.
Sharma e os colegas fazem uma abordagem que eles chamam de reversetranslation. Em vez de desenvolver hipóteses através de experimentos de linha celular e modelo animal que são então traduzidos para ensaios clínicos humanos, a equipe começa analisando tumores humanos para gerarhypotheses para testes em laboratório na esperança de então tomar os achados de ensaios clínicos humanos.
Para estender mais efetivamente a imunoterapia para mais cânceres, Sharmasays, os pesquisadores precisam perceber que os microambientes imunológicos diferem do câncer para o câncer. “Entender o que é diferente em nichos de câncer imunológico fornece pistas e alvos para o tratamento de tumores”, Sharmasays. “Por isso fizemos este estudo”
A equipe rastreou a população de macrófagos CD73-positivos através de um projeto para caracterizar células imunes encontradas em cinco tipos de tumor usando citometria de massa CyTOF e sequenciamento de RNA unicelular. Eles analisaram 94 tumores humanos através do glioblastoma, câncer de pulmão e rim, próstata e câncer colorretal de células imunológicas.
Células CD73 associadas com menor sobrevida
O achado mais surpreendente foi um metacluster de células imunológicas encontrado predominantemente entre os 13 tumores do glioblastoma. As células do clusterexpressed CD68, um marcador para macrófagos, as células do sistema imunológico também ajudam ou suprimem a resposta imunológica. O meta-cluster CD68 também exprimiu níveis elevados de CD73, bem como outras moléculas inibidoras de imunidade. A equipe confirmou estes achados em nove glioblastomas adicionais.
Sequenciamento de RNA de células únicas identificou uma assinatura imunossupressora de geneexpressão associada com os altos CD73-macrófagos depressivos. Uma assinatura genética refinada para as células foi avaliada contra 525 amostras de glioblastoma do Atlas do Genoma do Câncer e foi relacionada com a diminuição da sobrevida.
A equipe conduziu a análise de cluster de citometria de massa CyTOF em tumores de cinco glioblastomas tratados com o inibidor de ponto de controle PD-1 -pembrolizumab e sete tumores não tratados. Eles identificaram três clusters de macrófagos com CCD73-expressores que persistiram apesar do tratamento com o inibidorpembrolizumabe.
Sharma e colegas notam a prevalência de CD73-macrófagos depressivos que provavelmente contribuíram para a falta de respeito pelas células T de eliminação de tumores e mau resultado clínico.
Combinação estende a sobrevivência em ratos
Um modelo de glioblastoma em camundongos mostrou que a eliminação do CD73 diminuiu o crescimento tumoral e aumentou a sobrevivência.
A equipe tratou ratos com inibidores de PD-1 ou uma combinação de inibidores de ponto de verificação imunológica PD-1 e CTLA-4. Camundongos com CD73 intactos tratados com a combinação tinham aumentado a sobrevida de camundongos tratados em excesso, enquanto camundongos com CD73 nocauteados viveram mesmo muito tempo após a terapia de combinação. Não houve benefício de sobrevivência somente do anti-PD-1.
“Com base em nossos dados e estudos anteriores, propomos uma estratégia de terapia combinada para o CD73 mais bloqueio duplo de PD-1 eCTLA-4”, a equipe conclui no artigo, observando que os anticorpos anti-CD73 produziram resultados promissores nos estudos iniciais.
Co-autores com Goswami e Sharma são Swetha Anandhan da Genitourinary Medical Oncology; Sreyashi Basu, Ph.D, IrinaFernandez, Ph.D., Luis Vence, Ph.D., Jorge Blando, Ph.D., Hao Zhao,Ph.D., Shalini Singh Yadav, Ph.D., e Jim Allison, Ph.D., da Plataforma de Imunoterapia da MDAnderson; Martina Ott, Ph.D., Ling Kong, Ph.D., e Amy Heimberger, M.D., da Neurocirurgia; John de Groot, M.D., da Neuro-Oncologia; Boris Sepesi, M.D., da Cirurgia Torácica e Cardiovascular: Michael Overman, M.D., e Scott Kopetz, M.D., Ph.D., da GIMedical Oncology; Thomas Walle, Ph.D., do National Center forTumor Diseases em Heidelberg, Alemanha; e Andrew Cornish e DanaPe’er, Ph.D., do Computational and Systems Biology Program,Sloan-Kettering Institute, Nova York. Anandhan é estudante de pós-graduação na MDAnderson/UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences.