Voor de start van de race moesten verschillende wagens naar de achterhoede van het veld: motorwissels voor polesitter Greg Biffle, Ryan Newman, Ricky Craven en racewinnaar 1990 Derrike Cope. Rookie en Sprint Cup-debutant Scott Riggs startte achteraan in een reservewagen. Dit betekende dat Gatorade Duel #1 winnaar Dale Earnhardt, Jr. de eerste startplek overnam en de eerste ronden aan de leiding reed.
Mark Martin, die vorig jaar een teleurstellend seizoen achter de rug had, verliet de race met een opgeblazen motor in ronde 8, waardoor de eerste caution naar buiten kwam. In ronde 26 sloot zijn Roush Racing teamgenoot Jeff Burton zich bij hem aan in de garage, eveneens met een kapotte motor. Kevin Harvick wisselde in ronde 30 voor het eerst van leider. Vier ronden later spinde Cope in bocht 4, waarbij hij Scott Riggs opving; dit zou de tweede caution opleveren. Na de eerste ronde pitstops met groene vlag nam Tony Stewart de leiding. Hij en Jimmie Johnson wisselen elkaar een paar keer af terwijl ze door rondcirkelende auto’s navigeren (de meeste van hen bevonden zich aan het einde van de ronde, aangezien de crash in ronde 34 tijdens de pitstops plaatsvond) voordat Earnhardt, Jr. de leiding weer overnam.
In ronde 60 werd de derde caution gevlogen toen Rusty Wallace, Ken Schrader, en Jeff Green op de backstretch crashten. Na de herstart streden Stewart en Earnhardt, Jr. beiden om de leiding totdat er in ronde 71 een enorme crash plaatsvond op het rechte stuk achteraan. Deze begon toen de rookies Brian Vickers en Johnny Sauter contact maakten en Marlin, Newman, de verdedigende 500-winnaar Michael Waltrip, John Andretti, Kevin Lepage, Terry Labonte; Johnny Benson, Jr.; Scott Riggs, Robby Gordon, en Jamie McMurray opslokten. Waltrip kreeg het zwaar te verduren, want zijn auto belandde in het grasveld. De wrijving, in combinatie met het feit dat de regen de dag ervoor de Busch race had weggespoeld, zorgde ervoor dat de velg van de band zich ingroef in het infield gras. De auto sloeg drie keer over de kop, gooide een hoop vuil omhoog en kwam op zijn dak tot stilstand. Een tijdelijk oponthoud onder een lange caution (hoewel de race niet rood werd gevlagd) volgde toen de hulpdiensten discussieerden over het al dan niet rechtop zetten van Waltrip’s auto alvorens hem eruit te halen. De situatie werd verergerd door Waltrip’s grootte.
Jeff Gordon leidde het veld bij de herstart in ronde 81. Van ronde 81 tot 200 waren er geen caution. De belangrijkste concurrenten tijdens de tweede helft van de race waren nog steeds Stewart en Earnhardt, Jr., die samen 101 van de laatste 120 ronden leidden. Zij waren de twee sterkste auto’s van de dag, want zij reden meer dan 156 ronden aan de leiding (98 door Stewart en 56 door Earnhardt, Jr.). Toen de leiders in ronde 137 pitchten, probeerde Sauter (die vijf ronden achterstand had opgelopen na schade aan zijn auto als gevolg van de crash in ronde 71) met hen mee te pitten, maar hij had duidelijke remproblemen. Hij moest uitwijken om Kurt Busch (die één ronde achterstand had nadat hij eerder in de race een band lek had gereden met Earnhardt Jr.) te missen en vloog met meer dan 160 km/u door de pitlane. Hij deed er verstandig aan niet in zijn pitbox te stoppen en kwam de baan op om het opnieuw te proberen. Zijn snelheidsboete deed hem nog verder terugvallen. Tijdens de laatste ronde pitstops met groene vlag, met nog ongeveer 30 ronden te gaan, probeerde Biffle terrein te winnen op de leiders bij de pit entry, maar hij was duidelijk sneller dan het peloton auto’s dat op pitlane snelheid reed. Hij viel achter hen voordat hij ging pitten, maar door zijn snelheidsovertreding viel hij uit de Top 10 en uit de strijd om de overwinning.
Toen de laatste pitstops met groene vlag voorbij waren, lag rookie Scott Wimmer van Bill Davis Racing op kop. De crew had alleen de rechterbanden gewisseld, waardoor hij niet meer op de zevende of achtste plaats zou eindigen, maar een kans had om te winnen. Helaas had hij geen drafting partner en werd hij met nog 25 ronden te gaan ingehaald door de snellere Stewart en Earnhardt, Jr. Earnhardt, Jr. passeerde Stewart in ronde 181 en hield hem in de resterende ronden van zich af om zijn eerste Daytona 500 te winnen. Earnhardt, Jr. won de race precies drie jaar na de fatale crash van zijn vader in de laatste ronde van de race van 2001, waar Waltrip zijn eerste race had gewonnen, die zelf drie jaar na Earnhardt’s overwinning in de race van 1998 kwam.
Dit patroon van een coureur met enige connectie met Earnhardt, Jr. die om de drie jaar de Daytona 500 wint (sinds Earnhardt, Sr.’s overwinning in 1998) heeft zich voortgezet. Kevin Harvick, die Earnhardt verving na diens dood, won de race in 2007 nipt van Mark Martin. Jamie McMurray, die voor Earnhardt Ganassi rijdt, won de race in 2010. Hendrick Motorsports (team waar Earnhardt, Jr. toen in zat) coureur Jimmie Johnson won de 2013 race, hoewel Earnhardt Jr. 2e werd in die race en de 2014 race won, slechts tien jaar later.