AVVERTENZE
Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.
PRECAUZIONI
Acidosi lattica/epatomegalia grave con steatosi
Acidosi lattica e epatomegalia grave con steatosi, inclusi casi fatali, sono stati riportati con l’uso di analoghi nucleosidici da soli o in combinazione, inclusi stavudina e altri antiretrovirali.Anche se i tassi relativi di acidosi lattica non sono stati valutati inprospettive prove ben controllate, coorte longitudinale e studi retrospettivi suggeriscono che questo evento infrequente può essere più spesso associato a combinazioni antiretrovirali contenenti stavudina. Il sesso femminile, l’obesità e l’esposizione prolungata ai nucleosidi possono essere fattori di rischio. L’acidosi lattica fatale è stata riportata in individui in gravidanza che hanno ricevuto la combinazione di stavudina e didanosina con altri agenti antiretrovirali. La co-somministrazione di ZERIT e didanosina è controindicata.
Particolare cautela deve essere esercitata quando si somministra ZERIT a qualsiasi paziente con fattori di rischio noti per malattie epatiche; comunque, casi di acidosi lattica sono stati riportati anche in pazienti senza fattori di rischio noti. Affaticamento generalizzato, sintomi digestivi (nausea, vomito, dolore addominale e perdita di peso inspiegabile); sintomi respiratori (tachipnea e dispnea); o sintomi neurologici, inclusa la debolezza motoria potrebbero essere indicativi dello sviluppo della sindrome da iperlattatemia sintomatica o acidosi lattica.
Il trattamento con ZERIT deve essere sospeso in qualsiasi paziente che sviluppi risultati clinici o di laboratorio suggestivi di iperlattatemia sintomatica, acidosi lattica o marcata epatotossicità (che può comprendere epatomegalia e steatosi anche in assenza di marcati aumenti delle transaminasi).L’interruzione permanente di ZERIT deve essere considerata per i pazienti con acidosi lattica confermata.
Tossicità epatica
La sicurezza e l’efficacia di ZERIT non sono state stabilite in pazienti con infezione da HIV con una significativa malattia epatica sottostante.Durante la terapia antiretrovirale di combinazione, i pazienti con preesistente disfunzione epatica, inclusa l’epatite cronica attiva, hanno una maggiore frequenza di anomalie della funzione epatica, inclusi eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali, e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se c’è evidenza di peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, deve essere considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Epatotossicità e insufficienza epatica con conseguente morte sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in pazienti con infezione da HIV trattati con idrossiurea e altri agenti antiretrovirali.
Eventi epatici fatali sono stati riportati più spesso in pazienti trattati con la combinazione di idrossiurea, didanosina e stavudina. La co-somministrazione di ZERIT e didanosina è controindicata; e la combinazione di ZERIT e idrossiurea deve essere evitata.
Uso con regimi a base di interferone e ribavirina
Studi in vitro hanno dimostrato che la ribavirina può ridurre la fosforilazione degli analoghi nucleosidici pirimidinici come la stavudina. Sebbene non sia stata osservata alcuna prova di interazione farmacocinetica o farmacodinamica (ad es. perdita di soppressione virologica dell’HIV-1/HCV) quando la ribavirina è stata co-somministrata con la stavudina in pazienti co-infetti da HIV-1/HCV, si è verificato uno scompenso epatico (alcuni fatale) in pazienti co-infetti da HIV-1/HCV che ricevevano una terapia antiretrovirale di combinazione per HIV-1 e interferone e ribavirina. I pazienti che ricevono interferone con o senza ribavirina e stavudina devono essere attentamente monitorati per le tossicità associate al trattamento, specialmente lo scompenso epatico. L’interruzione della stavudina deve essere considerata come appropriata dal punto di vista medico. La riduzione della dose o l’interruzione dell’interferone, della ribavirina o di entrambi devono anche essere considerati se si osserva un peggioramento delle tossicità cliniche, incluso lo scompenso epatico (es. Child-Pugh>6) (vedere le informazioni complete sulla prescrizione dell’interferone e della ribavirina).
Sintomi neurologici
La debolezza motoria è stata riportata raramente in pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale di combinazione incluso ZERIT. La maggior parte dei casi si è verificata nell’ambito dell’acidosi lattica. L’evoluzione della debolezza motoria può imitare la presentazione clinica della sindrome di Guillain-Barré (inclusa l’insufficienza respiratoria). Se si sviluppa debolezza motoria, ZERIT deve essere interrotto. I sintomi possono continuare o peggiorare dopo l’interruzione della terapia.
Neuropatia sensoriale periferica, che si manifesta con intorpidimento, formicolio o dolore nelle mani o nei piedi, è stata riportata in pazienti in terapia con ZERIT. La neuropatia periferica, che può essere grave, è correlata alla dose e si presenta più frequentemente in pazienti con malattia da HIV-1 avanzata, una storia di neuropatia periferica o in pazienti che ricevono altri farmaci che sono stati associati a neuropatia. La neuropatia periferica Stavudine-correlata può risolvere se la terapia è ritirata prontamente. Se la neuropatia periferica sviluppa una sospensione permanente di ZERIT deve essere considerata. In alcuni casi, i sintomi possono peggiorare temporaneamente dopo l’interruzione della terapia.
Pancreatite
Pancreatite fatale e non fatale si sono verificate durante la terapia quando ZERIT faceva parte di un regime di combinazione che includeva didanosina in entrambi i pazienti naïve al trattamento e con esperienza di trattamento, indipendentemente dal grado di immunosoppressione. La combinazione di ZERIT con qualsiasi altro agente tossico per il pancreas deve essere sospesa nei pazienti con sospetta pancreatite. La co-somministrazione di ZERIT e didanosina è controindicata. La reintegrazione di ZERIT dopo una diagnosi confermata di pancreatite deve essere intrapresa con particolare cautela e con uno stretto monitoraggio del paziente.
Lipoatrofia
In studi controllati randomizzati su pazienti naive al trattamento, la lipoatrofia clinica si è sviluppata in una percentuale più alta di pazienti trattati con stavudina rispetto ad altri nucleosidi (tenofovir o abacavir).Le scansioni a raggi X a doppia energia (DEXA) hanno dimostrato una perdita complessiva di grasso degli arti nei pazienti trattati con stavudina rispetto al guadagno di grasso degli arti o nessun guadagno nei pazienti trattati con altri nucleosidi (abacavir, tenofovir o zidovudina).L’incidenza e la gravità della lipoatrofia sono cumulative nel tempo con regimi contenenti stavudina. Negli studi clinici, il passaggio dalla stavudina ad altri nucleosidi (tenofovir o abacavir) ha portato ad aumenti del grasso degli arti con modesti o nessun miglioramento della lipoatrofia clinica.
I pazienti che ricevono ZERIT devono essere monitorati per sintomi o segni di lipoatrofia e interrogati sui cambiamenti del corpo relativi alla lipoatrofia. Dati i rischi potenziali dell’uso di ZERIT, inclusa la lipoatrofia, deve essere fatta una valutazione del rischio-beneficio per ogni paziente e deve essere considerata un’alternativa antiretrovirale.
Sindrome da ricostituzione immunitaria
Sindrome da ricostituzione immunitaria è stata riportata in pazienti trattati con terapia antiretrovirale di combinazione, incluso ZERIT.Durante la fase iniziale del trattamento antiretrovirale di combinazione, i pazienti il cui sistema immunitario risponde possono sviluppare una risposta infiammatoria alle infezioni opportunistiche indolenti o residue (come l’infezione da Mycobacterium avium, il citomegalovirus, la polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) o la tubercolosi), che possono richiedere ulteriori valutazioni e trattamenti.
Disordini autoimmuni (come la malattia di Graves, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré) sono stati riportati anche nel contesto della ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza è più variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Informazioni per la consulenza al paziente
Sconsigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida al farmaco).
Acidosi lattica
Informare i pazienti dell’importanza del riconoscimento precoce dei sintomi della sindrome sintomatica di iperlattatemia o acidosi lattica, che includono inspiegabile perdita di peso, disagio addominale, nausea, vomito, affaticamento, dispnea e debolezza motoria. I pazienti in cui si sviluppano questi sintomi devono consultare immediatamente un medico e può essere necessaria l’interruzione della terapia con ZERIT. Avvisare le persone incinte dei rischi potenziali della sindrome da acidosi lattica/sindrome da epatite.
Tossicità epatica
Informare i pazienti che l’epatotossicità, che può essere fatale, può verificarsi in pazienti trattati con ZERIT in combinazione con didanosina e idrossiurea. ZERIT è controindicato in combinazione con didanosina. Evitare la co-somministrazione di ZERIT con idrossiurea.
Neuropatia periferica
Informare i pazienti che una tossicità importante di ZERIT è la neuropatia periferica. Rendere i pazienti consapevoli che la neuropatia periferica si manifesta con intorpidimento, formicolio o dolore alle mani o ai piedi, e che questi sintomi devono essere riferiti ai loro medici. Consigliare ai pazienti che la neuropatia periferica si verifica con maggiore frequenza nei pazienti che hanno una malattia da HIV-1 avanzata o una storia di neuropatia periferica, e la sospensione di ZERIT può essere richiesta se si sviluppa una tossicità.
Informare le persone che si prendono cura dei bambini piccoli che ricevono la terapia con ZERIT riguardo al rilevamento e alla segnalazione della neuropatia periferica.
Pancreatite
Informare i pazienti che un aumentato rischio di pancreatite, che può essere fatale, può verificarsi in pazienti trattati con la combinazione di ZERIT e didanosina. ZERIT è controindicato in combinazione con la didanosina. Monitorare attentamente i pazienti per i sintomi della pancreatite come un forte dolore addominale, nausea e vomito e febbre.
Informare i pazienti di evitare l’alcol durante l’assunzione di ZERIT, perdita di grasso dalle braccia, dalle gambe o dal viso) può verificarsi in persone che ricevono ZERIT. Monitorare i pazienti che ricevono ZERIT per segni clinici e sintomi di lipoatrofia. I pazienti devono essere interrogati di routine sui cambiamenti corporei relativi alla tolipoatrofia.
Registro delle gravidanze
Informare i pazienti che esiste un registro delle gravidanze antiretrovirali per monitorare gli esiti fetali delle persone incinte esposte a ZERIT.
Allattamento
Sconsigliare alle madri con HIV-1 di non allattare perché l’HIV-1 può essere passato al bambino nel latte materno.
Sucrose in ZERIT per soluzione orale
Informare i pazienti con diabete che ZERIT per soluzione orale contiene 50 mg di saccarosio per mL.
Informazioni sul dosaggio
Informare i pazienti di non saltare una dose ma se lo fanno, i pazienti devono prendere ZERIT il più presto possibile.
Informare i pazienti che è importante prendere ZERIT su un programma di dosaggio regolare e di evitare di saltare le dosi perché questo può provocare lo sviluppo di resistenza.
I pazienti devono essere istruiti che se prendono troppo ZERIT, devono contattare subito un centro antiveleni o il pronto soccorso.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Negli studi di carcinogenicità di 2 anni nei topi e ratti, la stavudina non era cancerogena a dosi che producevano esposizioni (AUC) 39 e 168 volte, rispettivamente, l’esposizione umana alla dose clinica raccomandata.I tumori epatici benigni e maligni nei topi e nei ratti e i tumori maligni della vescica urinaria nei ratti maschi si sono verificati a livelli di esposizione 250 (topi) e 732 (ratti) volte l’esposizione umana alla dose clinica raccomandata.
La stavudina non era mutagena nel test di Ames, di reversione dell’E. coli o nel test di mutazione genica in avanti delle cellule di mammifero CHO/HGPRT, con e senza attivazione metabolica. La Stavudina ha prodotto risultati positivi nei test di clastogenesi dei linfociti umani e dei fibroblasti di topo, e nel test del micronucleo di topo. Nei saggi in vitro, la stavudina ha elevato la frequenza delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani (concentrazioni di 25-250 μg/mL, senza attivazione metabolica) e ha aumentato la frequenza dei foci trasformati nelle cellule dei fibroblasti del topo (concentrazioni da 25 a 2500μg/mL, con e senza attivazione metabolica). Nel test dei micronuclei in vivo, la stavudina era clastogenica nelle cellule del midollo osseo dopo la somministrazione orale di stavudina ai topi a dosaggi da 600 a 2000 mg/kg/giorno per 3 giorni.
Nessuna prova di fertilità compromessa è stata vista in ratti con esposizioni (basate sull’AUC) fino a 137 volte l’esposizione umana al RHD.
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Registro dell’esposizione in gravidanza
C’è un registro dell’esposizione in gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza negli individui esposti a ZERIT durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando l’AntiretroviralPregnancy Registry (APR) al 1-800-258-4263.
Riassunto del rischio
L’acidosi lattica fatale è stata riportata in individui in gravidanza che hanno ricevuto la combinazione di stavudina e didanosina con altri agenti antiretrovirali. Non è chiaro se la gravidanza aumenta il rischio di sindrome da lacticacidosi/steatosi epatica riportato in individui non gravidi che ricevono analoghi nucleosidici. La combinazione di ZERIT e didanosina è controindicata.
I dati prospettici sulla gravidanza provenienti dall’APR non sono sufficienti per valutare adeguatamente il rischio di gravi difetti alla nascita, aborto o esiti negativi dello sviluppo. I dati disponibili dell’APR non mostrano alcun aumento del rischio complessivo di difetti congeniti maggiori rispetto al 2,7% della popolazione di riferimento statunitense del Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Il tasso di matrimoni non è riportato nell’APR. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, i rischi di fondo stimati di aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute sono dal 15 al 20%.
Negli studi sulla riproduzione animale, non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo con la somministrazione orale di stavudina a esposizioni clinicamente rilevanti. Nessuna tossicità per lo sviluppo è stata osservata nei ratti e nei conigli a esposizioni sistemiche 112 (AUC) e 183 (Cmax) volte, rispettivamente, le esposizioni negli esseri umani alla dose umana raccomandata (RHD) di ZERIT (vedi Dati).
Considerazioni cliniche
Reazioni avverse materne
Casi di sindrome da acidosi lattica, a volte fatale, si sono verificati in individui incinte che usavano ZERIT in combinazione con didanosina.ZERIT è associato ad un aumento del rischio di sindrome da acidosi lattica/sindrome da epatite.
Dati
Dati umani
Sulla base di rapporti prospettici all’APR di nati vivi in seguito all’esposizione a regimi contenenti stavudina durante la gravidanza (inclusi811 esposti nel primo trimestre e 196 esposti nel secondo/terzo trimestre), la prevalenza di difetti alla nascita nei nati vivi per la stavudina era del2.6% (95% CI: da 1,6% a 3,9%) con esposizione nel primo trimestre e 3,1% (95% CI:1.1% al 6,5%) con l’esposizione al secondo/terzo trimestre rispetto al tasso di difetti di nascita di fondo del 2,7% nella popolazione di riferimento statunitense del MACDP.
I rapporti prospettici dell’APR sui difetti di nascita complessivi maggiori nelle gravidanze esposte a ZERIT sono confrontati con un tasso di difetti di nascita maggiori di fondo degli Stati Uniti. I limiti metodologici dell’APR includono l’uso del MACDP come gruppo di confronto esterno. Le limitazioni dell’uso di un externalcomparator includono le differenze nella metodologia e nelle popolazioni, così come il confondimento dovuto alla malattia sottostante.
Dati animali
Stavudina è stata somministrata per via orale a ratti gravidi (0,50, 250, e 1000 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 6 al 17) e conigli (0, 60,150, 300 e 600 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 6 al 18). Nei ratti, le variazioni scheletriche fetali, compreso l’aumento dell’ossificazione non ossificata o incompleta della sternobra, sono state osservate alla dose più alta (1000 mg/kg/giorno) (circa 488 timeshuman esposizione AUC al RHD). Nei conigli, non ci sono stati effetti sullo sviluppo fino alla dose più alta di 600 mg/kg (circa 183 volte l’esposizione Cmax umana al RHD).
Nello studio di sviluppo pre/post-natale, la stavudina è stata somministrata per via orale ai ratti a 0, 50, 250 e 1000 mg/kg/giorno dal giorno di gestazione 17 al giorno 21 postnatale. La perdita post-impianto e un aumento della mortalità neonatale precoce sono stati osservati a 1000 mg/kg/giorno (circa 488 volte l’esposizione umana all’RHD). Nessun effetto sullo sviluppo è stato osservato a 250mg/kg/giorno (circa 112 volte l’esposizione umana AUC al RHD).
Stavudina è stata trasferita al feto attraverso la placenta nei ratti con concentrazioni nei tessuti fetali circa la metà della concentrazione rilevata nel plasma materno.
Allattamento
Riassunto del rischio
I Centers for Disease Control and Prevention raccomandano che le madri infette da HIV non allattino al seno i loro bambini per evitare il rischio di trasmissione postnatale dell’HIV.
Basato su dati limitati, la stavudina è stata rilevata nel latte umano. Non sono disponibili dati riguardanti gli effetti della stavudina sul neonato allattato al seno, o gli effetti sulla produzione di latte.
A causa del potenziale di (1) trasmissione dell’HIV (nei neonati HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza virale (nei neonati HIV-positivi) e (3) reazioni avverse nei neonati allattati al seno simili a quelle viste negli adulti, istruire le madri a non allattare se stanno ricevendo ZERIT.
Uso pediatrico
L’uso della stavudina in pazienti pediatrici dalla nascita all’adolescenza è supportato da prove provenienti da studi adeguati e ben controllati sulla stavudina negli adulti con ulteriori dati farmacocinetici e di sicurezza in pazienti pediatrici.
Le reazioni avverse e le anomalie di laboratorio riportate nei pazienti pediatrici negli studi clinici erano generalmente coerenti con il profilo di sicurezza della stavudina negli adulti. Questi studi includono ACTG 240, dove 105 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 6 anni hanno ricevuto ZERIT 2 mg/kg/giorno per una mediana di 6,4 mesi; uno studio clinico controllato dove 185 neonati hanno ricevuto ZERIT 2 mg/kg/giorno da solo o in combinazione con didanosina dalla nascita fino a 6 settimane di età; e uno studio clinico dove 8 neonati hanno ricevuto ZERIT 2 mg/kg/giorno in combinazione con didanosina e nelfinavir dalla nascita fino a 4 settimane di età.
La farmacocinetica della stavudina è stata valutata in 25 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 di età compresa tra 5 settimane e 15 anni e di peso compreso tra 2 e 43 kg dopo somministrazione endovenosa o orale di dosi singole e due volte al giorno e in 30 neonati esposti o infetti da HIV-1 di età compresa tra la nascita e 4 settimane dopo somministrazione orale di due volte al giorno.
Uso geriatrico
Gli studi clinici di ZERIT (stavudina) non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se essi rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. Non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani agli effetti di ZERIT.
In un Expanded Access Program in monoterapia per pazienti con infezione avanzata da HIV-1, sono stati osservati sintomi di neuropatia o neuropatia periferica in 15 di 40 (38%) pazienti anziani che ricevevano 40 mg due volte al giorno e in 8 di 51 (16%) pazienti anziani che ricevevano 20 mg due volte al giorno. Dei circa 12.000 pazienti arruolati nell’Expanded Access Program, la neuropatia periferica o i sintomi neuropatici periferici si sono sviluppati nel 30% dei pazienti che ricevevano 40 mg due volte al giorno e nel 25% dei pazienti che ricevevano 20 mg due volte al giorno. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di neuropatia periferica.
ZERIT è noto per essere sostanzialmente escreto dal rene, e il rischio di reazioni tossiche a questo farmaco può essere maggiore in patientwith funzione renale compromessa. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, può essere utile monitorare la funzione renale. Si raccomanda l’aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale.
Malattia renale
I dati di due studi sugli adulti hanno indicato che la clearance orale apparente della stavudina è diminuita e l’emivita di eliminazione terminale è aumentata con la diminuzione della clearance della creatinina. Sulla base di queste osservazioni, si raccomanda che il dosaggio di ZERIT sia modificato nei pazienti con clearance della creatinina ridotta e nei pazienti sottoposti a emodialisi di mantenimento.