Texasin yliopiston MD Andersonin syöpäkeskuksen tutkijat ovat tunnistaneet immuunimakrofagien sitkeän alaryhmän, joka estää glioblastooman hoidon anti-PD-1-tarkistuspisteen estohoidolla, mikä tuo esiin uuden potentiaalisen kohteen lähes tasaisesti tappavan aivokasvaimen hoitoon.
Nature Medicine -lehdessä raportoidut havainnot tunnistavat makrofagit, jotka ilmentävät runsaasti CD73:aa, pintaentsyymiä, joka on tärkeä osa immunosuppressiivista molekyylireittiä. CD73-makrofagien voimakas esiintyminen oli ainutlaatuista glioblastoomassa tutkijoiden analysoimien viiden kasvaintyypin joukossa.
”Tutkimalla immuunijärjestelmän mikroympäristöjä eri kasvaintyypeissä olemme tunnistaneet rationaalisen yhdistelmähoidon glioblastoomaa varten”, sanooensimmäinen kirjoittaja, tohtori SangeetaGoswami, Ph.D., GenitourinaryMedical Oncologyn apulaisprofessori.
Glioblastooman immunoterapiaa koskeva kliininen koe suunnitteilla
Valmistettuaan solujen esiintymisen ihmiskasvaimissa ja korreloituaan ne heikentyneeseen eloonjäämiskykyyn tutkijat veivät hypoteesinsa hiirimallissa esiintyvään glioblastoomaan. He havaitsivat, että anti-PD-1- ja anti-CTLA-4-immunoterapioiden yhdistäminen CD73:n tyrmääviin hiiriin tukahdutti kasvaimen kasvun ja lisäsi eloonjäämisikää.
”Teemme yhteistyötä lääkeyhtiöiden kanssa, jotka kehittävät CD73:een kohdistuvia aineita, jotta voisimme edetä glioblastoomaa koskevassa kliinisessä tutkimuksessa yhdistettynä anti-PD-1:n ja anti-CTLA-4:n tarkistuspisteiden estäjiin”, sanoo tohtori PadmaneeSharma, Ph.D., genitourinary Medical Oncologyn ja immunologian professori.
Sharma ja kollegat käyttävät lähestymistapaa, jota he kutsuvat käänteistranslaatioksi. Sen sijaan, että hypoteeseja kehitettäisiin solulinjojen ja eläinmallien kokeiden avulla, jotka sitten siirretään kliinisiin tutkimuksiin ihmisillä, tutkimusryhmä aloittaa analysoimalla ihmisen kasvaimia luodakseen hypoteeseja, joita testataan laboratoriossa siinä toivossa, että havainnot voidaan sitten viedä kliinisiin tutkimuksiin ihmisillä.
Jotta immunoterapiaa voitaisiin laajentaa tehokkaammin useampiin syöpiin, tutkijoiden on Sharmaksen mukaan ymmärrettävä, että immuunimikroympäristöt eroavat toisistaan syövästä syöpään. ”Sen ymmärtäminen, mikä on erilaista immunologisissa kapeikoissa eri syövissä, antaa vihjeitä ja kohteita kasvainten hoitoon”, Sharmas sanoo. ”Siksi teimme tämän tutkimuksen.”
Työryhmä jäljitti CD73-positiivisten makrofagien populaationprojektin avulla, jossa luonnehdittiin viidessä kasvaintyypissä esiintyviä immuunisoluja CyTOF-massasytometrian ja yhden solun RNA-sekvensoinnin avulla. He analysoivat 94 ihmisen kasvainta glioblastoomasta, ei-pienisoluisesta keuhkosyövästä sekä munuais-, eturauhas- ja paksusuolen syövästä luonnehtimalla immuunisolujen klustereita.
CD73-solut liittyvät lyhyempään eloonjäämiseen
Yllättävin löydös oli immuunisolujen metaklusteri, jota esiintyi pääasiassa 13 glioblastoomakasvaimessa. Klusterin solut ekspressoivat CD68:a, joka on makrofagien, immuunijärjestelmän solujen, jotka joko auttavat tai tukahduttavat immuunivastetta, merkkiaine. CD68-metaklusterissa ilmeni myös runsaasti CD73:a sekä muita immuunijärjestelmää estäviä molekyylejä. Ryhmä vahvisti nämä havainnot yhdeksässä muussa glioblastoomassa.
Yksisoluinen RNA-sekvensointi tunnisti immunosuppressiivisen geeniekspressiosignatuurin, joka liittyi runsaasti CD73:aa ilmentäviin makrofageihin. Solujen tarkennettua geenisignatuuria arvioitiin 525:tä The Cancer Genome Atlas -tietokannan glioblastoomanäytettä vastaan, ja se korreloi heikentyneen eloonjäämisajan kanssa.
Työryhmä suoritti CyTOF-massasytometrian klusterianalyysin viidelle glioblastoomakasvaimelle, joita hoidettiin PD-1-tarkistuspisteen estäjälläpembrolitsumabilla, ja seitsemälle käsittelemättömälle kasvaimelle. He tunnistivat kolmeCD73-ekspressoivaa makrofagiklusteria, jotka säilyivät pembrolitsumabihoidon jälkeen.
Sharma ja kollegat toteavat, että CD73:aa ilmentävien makrofagien yleisyys todennäköisesti vaikutti kasvainta tappavien T-soluvasteiden puuttumiseen ja huonoon kliiniseen lopputulokseen.
Yhdistelmä pidentää elossaoloaikaa hiirillä
Glioblastooman hiirimallissa osoitettiin, että CD73:n tyrmääminen yksinään hidasti kasvaimen kasvua ja lisäsi elossaoloaikaa.
Työryhmä käsitteli hiiriä joko PD-1:n estäjillä tai yhdistelmällä PD-1:n ja CTLA-4:n immunologisen tarkistuspisteen estäjistä. Yhdistelmällä hoidettujen hiirten, joilla oli ehjä CD73, elossaoloaika oli pidempi kuin käsittelemättömien hiirten, kun taas hiiret, joilla CD73 oli poistettu, elivät jopa pidempään yhdistelmähoidon jälkeen. Pelkästä PD-1-vasta-aineesta ei ollut eloonjäämishyötyä.
”Tietojemme ja aiempien tutkimusten perusteella ehdotamme yhdistelmähoitostrategiaa, joka kohdistuu CD73:een sekä PD-1:n jaCTLA-4:n kaksoissalpaajiin”, tutkijaryhmä toteaa julkaisussaan ja toteaa, että CD73-vasta-aineet ovat antaneet lupaavia tuloksia varhaisissa tutkimuksissa.
Kirjoittajina Goswamin ja Sharman kanssa ovat Swetha Anandhan, Genitourinary Medical Oncology; Sreyashi Basu, Ph.D., IrinaFernandez, Ph.D., Luis Vence, Ph.D., Jorge Blando, Ph.D., Hao Zhao,Ph.D., Shalini Singh Yadav, Ph.D., ja Jim Allison, Ph.D., MDAndersonin immunoterapia-alustasta; Martina Ott, Ph.D., Ling Kong ja Amy Heimberger, neurokirurgia; John de Groot, neuro-onkologia; Boris Sepesi, rinta- ja sydänkirurgia: tohtori Michael Overman ja tohtori Scott Kopetz GIMedical Oncologysta, tohtori Thomas Walle Heidelbergin kansallisesta kasvainsairauksien tutkimuskeskuksesta Saksasta sekä tohtori Andrew Cornish ja tohtori Dana Pe’er laskennallisen ja systeemibiologian ohjelmasta, Sloan-Kettering-instituutti, New York. Anandhan on jatko-opiskelija MDAnderson/UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences -yliopistossa.
Tämä tutkimus sai tukea MD Andersonin ImmunotherapyPlatform of MD Anderson’sMoon Shots Program® -ohjelmasta, ja sitä rahoitettiin MD Andersonin GlioblastomaMoon Shot®- ja LungCancer Moon Shot® -ohjelmista sekä National CancerInstitute of the National Institutes of Health -instituutin apurahoista (CA1208113,P30CA016672) ja NCI Cancer Center Support Grant -avustuksesta (CA016672). Sharma ja Allison ovat Parker Institute for Cancer Immunotherapy -instituutin jäseniä.