VARSLER
Inkluderet som en del af afsnittet FORSORGSANVISNINGER.
FORSIGTIGELSER
Maktacidose/Svær hepatomegali med steatose
Maktacidose og svær hepatomegali med steatose,herunder fatale tilfælde, er blevet rapporteret ved brug af nukleosidanalogerene alene eller i kombination, herunder stavudin og andre antiretrovirale midler.Selv om den relative hyppighed af mælkesyregigt ikke er blevet vurderet i prospektive, velkontrollerede forsøg, tyder longitudinelle kohorte- og retrospektive undersøgelser på, at denne sjældne hændelse hyppigere kan være forbundet med antiretrovirale kombinationer, der indeholder stavudin. Kvindekøn, fedme og langvarig eksponering for nukleosider kan være risikofaktorer. Der er rapporteret om dødelig mælkesyregigt hos gravide personer, der har modtaget kombinationen af stavudin og didanosin sammen med andre antiretrovirale midler. Samadministration af ZERIT og didanosin er kontraindiceret.
Der skal udvises særlig forsigtighed ved indgivelse afZERIT til patienter med kendte risikofaktorer for leversygdom; der er dog også rapporteret tilfælde af mælkesyregigt hos patienter uden kendte risikofaktorer. Generaliseret træthed, fordøjelsessymptomer (kvalme, opkastning, mavesmerter og uforklarligt vægttab); respiratoriske symptomer (tachypnø ogdyspnø); eller neurologiske symptomer, herunder motorisk svaghed, kan være tegn på udvikling af symptomatisk hyperlaktatæmi eller mælkesyresyndrom.
Behandlingen med ZERIT bør afbrydes hos enhver patient, der udvikler kliniske eller laboratoriefund, der tyder på symptomatisk hyperlaktatæmi, mælkesyreacidose eller udtalt hepatotoksicitet (som kan omfatte hepatomegali og steatose, selv i fravær af markante transaminaseforhøjelser).Permanent seponering af ZERIT bør overvejes for patienter medbekræftet mælkesyreacidose.
Hepatisk toksicitet
Sikkerheden og virkningen af ZERIT er ikke blevet fastslået hos HIV-inficerede patienter med betydelig underliggende leversygdom.Under antiretroviral kombinationsbehandling har patienter med præeksisterende leverfunktionsfejl, herunder kronisk aktiv hepatitis, en øget hyppighed af leverfunktionsafvigelser, herunder alvorlige og potentielt dødelige hepatiske bivirkninger, og bør overvåges i henhold til standardpraksis. Hvis der er tegn på forværring af leversygdom hos sådanne patienter, skal afbrydelse eller ophør af behandlingen overvejes.
Hepatotoksicitet og leversvigt med døden til følge blev rapporteret under overvågning efter markedsføring hos HIV-inficerede patienter, der blev behandlet med hydroxyurea og andre antiretrovirale midler.
Dødelige hepatiske hændelser blev oftest rapporteret hos patienter, der blev behandlet med kombinationen af hydroxyurea, didanosin og stavudin.Samadministration af ZERIT og didanosin er kontraindiceret, og kombinationen af ZERIT og hydroxyurea bør undgås.
Anvendelse sammen med interferon- og ribavirinbaserede regimer
In vitro-undersøgelser har vist, at ribavirin kan reducere fosforyleringen af pyrimidinnukleosidanaloger som f.eks. stavudin. Selv om der ikke blev set tegn på en farmakokinetisk eller farmakodynamisk (f.eks. tab af HIV-1/HCVvirologisk suppression) interaktion, når ribavirin blev administreret sammen med stavudin hos HIV-1/HCV co-inficerede patienter, er der forekommet leverdekompensation (nogle med dødelig udgang) hos HIV-1/HCV co-inficerede patienter, der modtager antiretroviral kombinationsterapi for HIV-1 og interferon og ribavirin. Patienter, der modtager interferon med eller uden ribavirin ogstavudin, bør overvåges nøje for behandlingsassocierede toksiciteter, især leverdekompensation. Afbrydelse af stavudin bør overvejes, hvis det er lægeligt hensigtsmæssigt. Dosisreduktion eller ophør af interferon, ribavirin eller begge bør også overvejes, hvis der observeres forværring af kliniske toksiciteter, herunder leverdekompensation (fx Child-Pugh>6) (se den fuldstændige indlægsseddel for interferon og ribavirin).
Neurologiske symptomer
Motorisk svaghed er sjældent blevet rapporteret hos patienter, der modtager antiretroviral kombinationsbehandling, herunder ZERIT. De fleste af dissetilfælde opstod i forbindelse med mælkesyregigt. Udviklingen af motorisk svaghed kan efterligne den kliniske præsentation af Guillain-Barré syndrom (herunder respirationssvigt). Hvis der udvikles motorisk svaghed, bør ZERIT afbrydes. Symptomerne kan fortsætte eller forværres efter ophør af behandlingen.
Perifer sensorisk neuropati, manifesteret ved følelsesløshed, prikken eller smerter i hænder eller fødder, er blevet rapporteret hos patienter, der modtagerZERIT -behandling. Perifer neuropati, som kan være alvorlig, er dosisrelateret og forekommer hyppigere hos patienter med fremskreden HIV-1-sygdom, en historie medperifer neuropati eller hos patienter, der modtager andre lægemidler, som er blevet associeret med neuropati.
Patienter skal overvåges for udvikling afperifer neuropati.
Patienterne skal overvåges for udvikling afperifer neuropati. Stavudin-relateret perifer neuropati kan forsvinde, hvis behandlingen afbrydes omgående. Hvis der udvikles permanent perifer neuropati, bør ophør af ZERIT overvejes. I nogle tilfælde kan symptomerne forværres midlertidigt efter ophør af behandlingen.
Pancreatitis
Dødelig og ikke-dødelig pancreatitis er forekommet under terapi, når ZERIT var en del af et kombinationsregime, der omfattede didanosin både behandlingsnaive og behandlingserfarne patienter, uanset graden af immunosuppression. Kombinationen af ZERIT og andre midler, der er toksiske for pancreas, skal suspenderes hos patienter med mistanke om pancreatitis. Samadministration af ZERIT og didanosin er kontraindiceret . Genindførelse af ZERIT efter en bekræftet diagnose af pancreatitis skal ske med særlig forsigtighed og nøje patientovervågning.
Lipoatrofi
I randomiserede kontrollerede forsøg med behandlingsnaive patienter udviklede klinisk lipoatrofi sig hos en større andel af patienter, der blev behandlet med stavudin sammenlignet med andre nukleosider (tenofovir eller abacavir).Dual Energy X-ray Absorptiometry (DEXA)-scanninger viste et samlet fedttab i lemmerne hos stavudinbehandlede patienter sammenlignet med fedttilvækst i lemmerne eller ingen tilvækst hos patienter, der blev behandlet med andre nukleosider (abacavir, tenofovir eller zidovudin).Forekomsten og sværhedsgraden af lipoatrofi er kumulativ over tid med stavudinholdige behandlinger. I kliniske forsøg resulterede skift fra stavudin til andre nukleosider (tenofovir eller abacavir) i stigninger i fedt i lemmerne med beskedne til ingen forbedringer i klinisk lipoatrofi.
Patienter, der modtager ZERIT, skal overvåges for symptomereller tegn på lipoatrofi og udspørges om kropsændringer relateret til tolipoatrofi. I betragtning af de potentielle risici ved brug af ZERIT, herunder lipoatrofi, bør der foretages en vurdering af fordele og risici for hver enkelt patient, og et alternativt antiretroviralt middel bør overvejes.
Immunrekonstitutionssyndrom
Immunrekonstitutionssyndrom er blevet rapporteret hos patienter, der er behandlet med antiretroviral kombinationsbehandling, herunder ZERIT.I den indledende fase af antiretroviral kombinationsbehandling kan patienter, hvis immunsystem reagerer, udvikle et inflammatorisk respons på indolente eller tilbageværende opportunistiske infektioner (såsom Mycobacterium avium-infektion, cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) eller tuberkulose), hvilket kan nødvendiggøre yderligere evaluering og behandling.
Autoimmune lidelser (såsom Graves’ sygdom,polymyositis og Guillain-Barré syndrom) er også blevet rapporteret at forekomme i forbindelse med immunrekonstitution; tiden til debut er dog mere variabel og kan forekomme mange måneder efter behandlingsstart.
Patientrådgivningsinformation
Rådgive patienten at læse denFDA-godkendte patientmærkning (Medicinvejledning).
Laktacidose
Informér patienterne om vigtigheden af tidlig anerkendelse af symptomer på symptomatisk hyperlaktatæmi eller mælkeacidosesyndrom, som omfatter uforklarligt vægttab, maveonde, kvalme, opkastning, træthed, dyspnø og motorisk svaghed. Patienter, hos hvem disse symptomer opstår, skal straks søge lægehjælp.Det kan være nødvendigt at afbryde ZERIT-behandlingen. Informer gravideindivider om de potentielle risici for mælkesyresyndrom/hepatisksteatosesyndrom.
Hepatisk toksicitet
Informér patienterne om, at hepatotoksicitet, som kan være dødelig, kan forekomme hos patienter, der behandles med ZERIT i kombination med didanosin og hydroxyurea. ZERIT er kontraindiceret i kombination med didanosin.Undgå samtidig indgift af ZERIT med hydroxyurea.
Perifer neuropati
Informér patienterne om, at en vigtig toksicitet ved ZERIT erperifer neuropati. Gør patienterne opmærksomme på, at perifer neuropati viser sig ved følelsesløshed, prikken eller smerter i hænder eller fødder, og at disse symptomer skal rapporteres til deres læge. Rådgiv patienterne, atperifer neuropati forekommer hyppigst hos patienter, der har fremskreden HIV-1-sygdom eller en historie med perifer neuropati, og at det kan være nødvendigt at seponere ZERIT, hvis der udvikles toksicitet.
Instruer omsorgspersoner for små børn, der modtager ZERITbehandling, om påvisning og rapportering af perifer neuropati.
Pancreatitis
Informér patienterne om, at der kan forekomme en øget risiko for pancreatitis, som kan være dødelig, hos patienter, der behandles med kombinationen af ZERITog didanosin. ZERIT er kontraindiceret i kombination med didanosin .Overvåg patienterne nøje for symptomer på pancreatitis såsom alvorlige mavesmerter, kvalme og opkastning og feber.
Instruer patienterne om at undgå alkohol, mens de tager ZERIT.Alkohol kan øge patientens risiko for pancreatitis eller leverskade.
Lipoatrofi
Informér patienterne om, at tab af kropsfedt (f.eks, tab af fedt fra arme, ben eller ansigt) kan forekomme hos personer, der modtager ZERIT. Overvåg patienter, der modtager ZERIT, for kliniske tegn og symptomer på lipoatrofi.Patienterne skal rutinemæssigt udspørges om kropsændringer i forbindelse med tolipoatrofi .
Graviditetsregister
Informér patienterne om, at der findes et antiretroviralt graviditetsregister til overvågning af fosterudfaldet hos gravide personer, der udsættes for ZERIT .
Atmning
Rådgiv mødre med hiv-1 ikke at amme, da hiv-1 kan overføres til barnet i modermælken .
Sukkerose i ZERIT til oral opløsning
Informér patienter med diabetes om, at ZERIT til oral opløsning indeholder 50 mg saccharose pr. mL.
Doseringsoplysninger
Instruer patienterne om ikke at glemme en dosis, men hvis de gør det, skal patienterne tage ZERIT så hurtigt som muligt.
Informér patienterne om, at det er vigtigt at tage ZERIT efter en regelmæssig doseringsskema og at undgå at glemme doser, da det kan resultere i udvikling af resistens.
Patienterne skal instrueres i, at hvis de tager for megetZERIT , skal de straks kontakte en giftkontrolcentral eller skadestue.
Nonklinisk toksikologi
Carcinogenese, mutagenese, forringelse af fertiliteten
I 2-årige carcinogenicitetsundersøgelser i mus og rotter var stavudin ikke kræftfremkaldende ved doser, der gav eksponeringer (AUC), der var henholdsvis 39 og168 gange højere end den menneskelige eksponering ved den anbefalede kliniske dosis.Godartede og ondartede levertumorer hos mus og rotter og ondartede urinblæretumorer hos hanrotter opstod ved eksponeringsniveauer 250 (mus) og 732 (rotter) gange den menneskelige eksponering ved den anbefalede kliniske dosis.
Stavudin var ikke mutagent i Ames, E. coli reversemutation eller CHO/HGPRT pattedyrcellers fremadrettede genmutationsassays, med og uden metabolisk aktivering. Stavudin gav positive resultater i invitro-forsøgene med humane lymfocytter og musefibroblaster samt i invivo-musmikronukleustesten. I in vitro-assays forhøjede stavudin hyppigheden af kromosomaberrationer i humane lymfocytter (koncentrationer på 25 til 250 μg/mL, uden metabolisk aktivering) og øgede hyppigheden af transformerede foci i musefibroblastceller (koncentrationer på 25 til 2500μg/mL, med og uden metabolisk aktivering). I in vivo mikronukleusassayet var stavudin klastogen i knoglemarvsceller efter oral indgift af stavudin til mus i doser på 600 til 2000 mg/kg/dag i 3 dage.
Der blev ikke set tegn på nedsat fertilitet hos rotter med eksponeringer (baseret på AUC) på op til 137 gange den humane eksponering ved RHD.
Anvendelse hos specifikke befolkningsgrupper
Graviditet
Register over eksponering under graviditet
Der findes et register over eksponering under graviditet, som overvåger graviditetsresultater hos personer, der er eksponeret for ZERIT under graviditet. Sundhedsplejersker opfordres til at registrere patienter ved at ringe til AntiretroviralPregnancy Registry (APR) på 1-800-258-4263.
Risikoresumé
Der er rapporteret om dødelig mælkesyregigt hos gravide personer, der har modtaget kombinationen af stavudin og didanosin med andre antiretrovirale midler. Det er uklart, om graviditet øger risikoen for lacticacidose/hepatisk steatose-syndrom, der er rapporteret hos ikke-gravide personer, der modtager nukleosidanaloger . Kombinationen af ZERIT og didanosin er kontraindiceret.
Prospektive graviditetsdata fra APR er ikke tilstrækkelige til at vurdere risikoen for alvorlige fødselsdefekter, abort eller negative udviklingsresultater tilstrækkeligt. De tilgængelige data fra APR viser ingen stigning i den samlede risiko for større fødselsdefekter sammenlignet med 2,7 % i den amerikanske referencepopulation i Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Der er ikke rapporteret om risikoen for skilsmisseægteskaber i APR. I den amerikanske befolkning generelt er den anslåede baggrundsrisiko for abort i klinisk anerkendte graviditeter 15-20 %.
I reproduktionsundersøgelser på dyr blev der ikke observeret nogen negative udviklingseffekter ved oral indgift af stavudin ved klinisk relevante eksponeringer. Der blev ikke observeret udviklingstoksicitet hos rotter og kaniner ved systemiske eksponeringer på henholdsvis 112 (AUC) og 183 (Cmax) gange eksponeringerne hos mennesker ved den anbefalede humane dosis (RHD) af ZERIT (se Data).
Kliniske overvejelser
Bivirkninger hos moderen
Fælde af mælkesyregigt syndrom, undertiden med dødelig udgang, er forekommet hos gravide personer, der har anvendt ZERIT i kombination med didanosin.ZERIT er forbundet med en øget risiko for mælkesyresyndrom/hepatisk steatosesyndrom .
Data
Data om mennesker
Baseret på prospektive rapporter til APR om levende fødsler efter eksponering for stavudinholdige regimer under graviditeten (herunder811 eksponeret i første trimester og 196 eksponeret i andet/tredjetrimester), var prævalensen af fødselsdefekter i levende fødsler for stavudin2.6 % (95 % CI: 1,6 % til 3,9 %) med eksponering i første trimester og 3,1 % (95 % CI: 1.1 % til 6,5 %) med eksponering i andet/tredje trimester sammenlignet med baggrundsraten for fødselsdefekter på 2,7 % i den amerikanske referencepopulation i MACDP.
Prospektive rapporter fra APR om samlede større fødselsdefekter i graviditeter, der er eksponeret for ZERIT, er sammenlignet med en amerikansk baggrundsrate for større fødselsdefekter. De metodologiske begrænsninger i APR omfatter anvendelsen af MACDP som den eksterne sammenligningsgruppe. Begrænsninger ved at anvende en ekstern sammenligningsgruppe omfatter forskelle i metodologi og populationer samt forveksling på grund af den underliggende sygdom.
Data for dyr
Stavudin blev administreret oralt til drægtige rotter (0, 50, 250 og 1000 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 6 til 17) og kaniner (0, 60, 150, 300 og 600 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 6 til 18). Hos rotter blev der ved den højeste dosis (1000 mg/kg/dag) (ca. 488 gange den humane AUC-eksponering ved RHD) observeret skeletforandringer hos fostre, herunder øget uosset eller ufuldstændig forbening af sternebra. Hos kaniner var der ingen udviklingsmæssige virkninger op til den højeste dosis på 600 mg/kg (ca. 183 gange den humane Cmax-eksponering ved RHD).
I undersøgelsen af den præ/postnatale udvikling blev stavudin administreret oralt til rotter med 0, 50, 250 og 1000 mg/kg/dag fra drægtighedsdag 17 til postnatal dag 21. Der blev observeret postimplantationstab og en stigning i tidlig neonatal dødelighed ved 1000 mg/kg/dag (ca. 488 gange den humane AUC-eksponering ved RHD). Der blev ikke observeret nogen udviklingseffekter ved 250 mg/kg/dag (ca. 112 gange human AUC-eksponering ved RHD).
Stavudin blev overført til fosteret gennem placenta hos rotter med koncentrationer i fostervæv ca. halvdelen af denkoncentration, der blev påvist i moderens plasma.
Atmning
Risikoresumé
Centers for Disease Control and Prevention anbefaler, at HIV-inficerede mødre ikke ammer deres spædbørn for at undgå risiko for postnatal overførsel af HIV.
Baseret på begrænsede data er stavudin blevet påvist i menneskemælk. Der foreligger ingen data om stavudins virkninger på det ammede spædbarn eller virkninger på mælkeproduktionen.
På grund af risikoen for (1) hiv-overførsel (hos hiv-negative spædbørn), (2) udvikling af virusresistens (hos hiv-positive spædbørn) og (3) bivirkninger hos ammede spædbørn svarende til dem, der ses hos voksne, skal mødre instrueres om ikke at amme, hvis de modtager ZERIT.
Pædiatrisk brug
Anvendelse af stavudin hos pædiatriske patienter fra fødslen til ungdomsårene understøttes af dokumentation fra tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af stavudin hos voksne med yderligere farmakokinetiske og sikkerhedsmæssige data hos pædiatriske patienter.
Bivirkninger og laboratorieafvigelser, der rapporteres at forekomme hos pædiatriske patienter i kliniske undersøgelser, var generelt i overensstemmelse med sikkerhedsprofilen for stavudin hos voksne. Disse undersøgelser omfatter ACTG 240, hvor 105 pædiatriske patienter i alderen 3 måneder til 6 år modtog ZERIT 2 mg/kg/dag i en median på 6,4 måneder; et kontrolleret klinisk forsøg, hvor 185 nyfødte modtog ZERIT 2 mg/kg/dag enten alene eller i kombination med didanosin fra fødslen til 6 ugers alderen; og et klinisk forsøg, hvor 8 nyfødte modtog ZERIT 2 mg/kg/dag i kombination med didanosin og nelfinavir fra fødslen til 4 ugers alderen.
Stavudins farmakokinetik er blevet evalueret hos 25HIV-1-inficerede pædiatriske patienter i alderen fra 5 uger til 15 år og i vægt fra 2 til 43 kg efter IV eller oral administration af enkeltdoser og to gange dagligt regime og hos 30 HIV-1-eksponerede eller -inficerede nyfødte i alderen fra fødsel til 4 uger efter oral administration af to gange dagligt regime .
Geriatrisk brug
Kliniske undersøgelser af ZERIT (stavudin) omfattede ikke et tilstrækkeligt antal patienter i alderen 65 år og derover til at afgøre, om de reagerer anderledes end yngre patienter. Det kan ikke udelukkes, at nogle ældre personer er mere følsomme over for virkningerne af ZERIT.
I et program for udvidet adgang til monoterapi til patienter med fremskreden HIV-1-infektion blev der observeret perifer neuropati eller perifere neuropatiske symptomer hos 15 ud af 40 (38 %) ældre patienter, der fik 40 mg to gange dagligt, og 8 ud af 51 (16 %) ældre patienter, der fik 20 mg to gange dagligt. Af de ca. 12.000 patienter, der var indskrevet i Expanded Access Program, udviklede perifer neuropati eller perifere neuropatiske symptomer sig hos 30 % af patienterne, der fik 40 mg to gange dagligt, og 25 % af patienterne, der fik 20 mg to gange dagligt. Ældre patienter bør overvåges nøje for tegn og symptomer på perifer neuropati.
ZERIT vides at blive udskilt i væsentlig grad af nyrerne, og risikoen for toksiske reaktioner på dette lægemiddel kan være større hos patienter med nedsat nyrefunktion. Da ældre patienter er mere tilbøjelige til at have nedsat nyrefunktion, kan det være nyttigt at overvåge nyrefunktionen. Dosisjustering anbefales til patienter med nedsat nyrefunktion.
Renal svækkelse
Data fra to undersøgelser hos voksne indikerede, at den tilsyneladende orale clearance af stavudin faldt, og at den terminale eliminationshalveringstid steg, når kreatininclearance faldt. På baggrund af disse observationer anbefales det, at ZERIT-doseringen ændres hos patienter med nedsat kreatininclearance og hos patienter, der modtager vedligeholdelseshemodialyse.