Forskere ved The University of Texas MD Anderson Cancer Center har identificeret en hårdnakket undergruppe af immunmakrofager, der modarbejder behandling af glioblastoma med anti-PD-1 checkpoint blokade, hvilket giver et nyt potentielt mål til behandling af den næsten ensartede dødelige hjernetumor.
I deres resultater, der er rapporteret i Nature Medicine, identificeres makrofager, der udtrykker høje niveauer af CD73, et overfladeenzym, der er en vigtig del af en immunosuppressiv molekylær vej. Den stærke tilstedeværelse af CD73-makrofager var unik for glioblastoma blandt de fem tumortyper, som forskerne analyserede.
“Ved at studere immun-mikromiljøerne på tværs af tumortyperne har vi identificeret en rationel kombinationsterapi til glioblastoma”, siger førsteforfatter SangeetaGoswami, M.D., Ph.D., assisterende professor i genitourinærmedicinsk onkologi.
Glioblastoma immunoterapi klinisk forsøg planlagt
Efter at have fastslået cellernes tilstedeværelse i humane tumorer og korreleret dem med nedsat overlevelse, overførte forskerne deres hypotese til en musemodel af glioblastoma. De fandt ud af, at kombinationen af anti-PD-1- og anti-CTLA-4-immunoterapier i CD73 knockout-mus kvæler tumorvækst og øger overlevelsen.
“Vi arbejder sammen med medicinalfirmaer, der udvikler midler til at målrette CD73, for at komme videre med et klinisk forsøg med glioblastoma i kombination med anti-PD-1- og anti-CTLA-4-checkpointinhibitorer,” siger PadmaneeSharma, M.D., Ph.D., professor i genitourinær medicinsk onkologi og immunologi.
Sharma og kolleger anvender en metode, som de kalder reversetranslation. I stedet for at udvikle hypoteser gennem forsøg med cellelinjer og dyremodeller, som derefter overføres til kliniske forsøg på mennesker, begynder holdet med at analysere menneskelige tumorer for at generere hypoteser til afprøvning i laboratoriet i håb om derefter at overføre resultaterne til kliniske forsøg på mennesker.
For at kunne udvide immunterapi til flere kræftformer mere effektivt, siger Sharmas siger, at forskerne må indse, at immune mikromiljøer er forskellige fra kræft til kræft. “At forstå, hvad der er forskelligt i immune nicher på tværs af kræftformer giver ledetråde og mål til behandling af tumorer”, siger Sharmasay. “Det er derfor, vi har lavet denne undersøgelse.”
Teamet sporede populationen af CD73-positive makrofager gennem et projekt til karakterisering af immunceller, der findes i fem tumortyper ved hjælp af CyTOF-massecytometri og enkeltcelle-RNA-sekventering. De analyserede 94 menneskelige tumorer på tværs af glioblastoma, ikke-småcellet lungekræft og nyre-, prostata- og kolorektalkræft for at karakterisere grupper af immunceller.
CD73-celler forbundet med kortere overlevelse
Det mest overraskende fund var en metagruppe af immunceller, der overvejende fandtes blandt de 13 glioblastoma-tumorer. Cellerne i klyngen udtrykte CD68, en markør for makrofager, immunsystemceller, der enten hjælper eller undertrykker immunresponset. CD68-metaklyngen udtrykte også høje niveauer af CD73 samt andre immunhæmmendemolekyler. Holdet bekræftede disse resultater i yderligere ni glioblastomer.
Single-cell RNA-sekventering identificerede en immunosuppressiv genekspressionssignatur, der var forbundet med de højt CD73-udtrykkende makrofager. En raffineret gensignatur for cellerne blev evalueret i forhold til 525 glioblastomprøver fra The Cancer Genome Atlas og var korreleret med nedsat overlevelse.
Teamet foretog CyTOF-massecytometrisk klyngeanalyse af fem glioblastomtumorer behandlet med PD-1-kontrolpunktinhibitorenpembrolizumab og syv ubehandlede tumorer. De identificerede treCD73-udtrykkende makrofagklynger, der bestod på trods afpembrolizumab-behandling.
Sharma og kolleger bemærker, at forekomsten af CD73-udtrykkende makrofager sandsynligvis bidrog til manglen på tumordræbende T-celleresponser og dårlige kliniske resultater.
Kombination forlænger overlevelse hos mus
En musemodel af glioblastom viste, at knockout af CD73 alene sænkede tumorvæksten og øgede overlevelsen.
Teamet behandlede musene med enten PD-1-hæmmere eller en kombination af PD-1- og CTLA-4-immuncheckpoint-hæmmere. Mus med intakt CD73, der blev behandlet med kombinationen, havde øget overlevelse i forhold til ubehandlede mus, mens mus med CD73 slået ud levede endnu længere efter kombinationsbehandling. Der var ingen overlevelsesfordel ved anti-PD-1 alene.
“Baseret på vores data og tidligere undersøgelser foreslår vi en strategi for kombinationsbehandling, der er rettet mod CD73 plus dobbelt blokering af PD-1 ogCTLA-4”, konkluderer holdet i artiklen og bemærker, at anti-CD73-antistoffer har givet lovende resultater i tidlige undersøgelser.
Medforfattere sammen med Goswami og Sharma er Swetha Anandhan fra Gynitourinary Medical Oncology, Sreyashi Basu, Ph.D., IrinaFernandez, Ph.D., Luis Vence, Ph.D., Jorge Blando, Ph.D., Hao Zhao,Ph.D., Shalini Singh Yadav, Ph.D., og Jim Allison, Ph.D., fra MDAndersons platform for immunterapi; Martina Ott, Ph.D., Ph.D., Ph.D., Ling Kong,Ph.D., og Amy Heimberger, M.D., fra neurokirurgi; John de Groot, M.D., fra neuroonkologi; Boris Sepesi, M.D., fra thorax- og kardiovaskulærkirurgi: Michael Overman, M.D., og Scott Kopetz, M.D., Ph.D., fra GIMedical Oncology; Thomas Walle, Ph.D., fra det nationale center for tumorsygdomme i Heidelberg, Tyskland; og Andrew Cornish og Dana Pe’er, Ph.D., fra Computational and Systems Biology Program, Sloan-Kettering Institute, New York. Anandhan er en kandidatstuderende på MDAnderson/UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences.
Denne forskning blev støttet af ImmunotherapyPlatform of MD Anderson’sMoon Shots Program® og finansieret af MD Anderson’s GlioblastomaMoon Shot® og LungCancer Moon Shot® samt af tilskud fra National CancerInstitute of the National Institutes of Health (CA1208113,P30CA016672) og NCI Cancer Center Support Grant (CA016672). Sharma og Allison er medlemmer af Parker Institute for Cancer Immunotherapy.