Atenționări
Inclus ca parte a secțiunii PRECAUȚII.
PRECAUȚII
Acidoză lactică/hepatomegalie severă cu steatoză
Acidoză lactică și hepatomegalie severă cu steatoză,inclusiv cazuri fatale, au fost raportate la utilizarea analogilor nucleozidici singuri sau în asociere, inclusiv stavudina și alte antiretrovirale.Deși ratele relative de acidoză lactică nu au fost evaluate în cadrul unor studii prospective bine controlate, studiile longitudinale de cohortă și retrospective sugerează că acest eveniment puțin frecvent poate fi mai des asociat cu combinațiile antiretrovirale care conțin stavudină. Sexul feminin, obezitatea și expunerea prelungită la nucleozide pot fi factori de risc. Acidoza lactică fatală a fost raportată la persoane gravide care au primit combinația de stavudină și didanosină cu alți agenți antiretrovirali. Administrarea concomitentă a ZERIT și a didanosinei este contraindicată.
Prudență deosebită trebuie exercitată atunci când se administreazăZERIT la orice pacient cu factori de risc cunoscuți pentru boli hepatice; cu toate acestea, au fost raportate și cazuri de acidoză lactică la pacienți fără factori de risc cunoscuți. Oboseala generalizată, simptome digestive (greață, vărsături, durere abdominală și pierdere inexplicabilă în greutate); simptome respiratorii (tahipnee șidispnee); sau simptome neurologice, inclusiv slăbiciune motorie, ar putea indica apariția hiperlactatemiei simptomatice sau a sindromului de acidoză lactică.
Tratamentul cu ZERIT trebuie suspendat la orice pacientcare dezvoltă constatări clinice sau de laborator sugestive de hiperlactatemie simptomatică, acidoză lactică sau hepatotoxicitate pronunțată (care poateinclude hepatomegalie și steatoză chiar și în absența unor creșteri marcate ale transaminazelor).Întreruperea permanentă a tratamentului cu ZERIT trebuie luată în considerare la pacienții cuacidoză lactică confirmată.
Toxicitate hepatică
Siguranța și eficacitatea ZERIT nu au fost stabilite la pacienții infectați cu HIV cu afecțiuni hepatice subiacente semnificative.În timpul tratamentului antiretroviral combinat, pacienții cu disfuncție hepatică preexistentă, inclusiv hepatita cronică activă, prezintă o frecvență crescută a anomaliilor funcției hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe și potențial fatale, și trebuie monitorizați în conformitate cu practica standard. Dacă există dovezi de agravare a bolii hepatice la astfel de pacienți, trebuie luată în considerare întreruperea sau întreruperea tratamentului.
În timpul supravegherii postcomercializare au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate și insuficiență hepatică soldate cu decesul la pacienții infectați cu HIV tratați cu hidroxiuree și alți agenți antiretrovirali.
Evenimentele hepatice fatale au fost raportate cel mai adesea la paciențiitratați cu combinația de hidroxiuree, didanosină și stavudină. coadministrarea ZERIT și didanosină este contraindicată; iar combinația ZERIT și hidroxiuree trebuie evitată .
Utilizare cu regimuri pe bază de interferon și ribavirină
Studii in vitro au arătat că ribavirina poate reduce fosforilarea analogilor nucleozidici de pirimidină, cum ar fi stavudina. Deșinu au fost observate dovezi ale unei interacțiuni farmacocinetice sau farmacodinamice (de exemplu, pierderea supresiei virusului HIV-1/HCVvirologice) atunci când ribavirina a fost administrată împreună cu stavudina la pacienții co-infectați cu HIV-1/HCV ,au apărut decompensări hepatice (unele fatale) la pacienții co-infectați cu HIV-1/HCV care au primit tratament antiretroviral combinat pentru HIV-1 și interferonși ribavirină. Pacienții care primesc interferon cu sau fără ribavirină șistavudină trebuie monitorizați îndeaproape pentru toxicitățile asociate tratamentului,în special decompensarea hepatică. Întreruperea tratamentului cu stavudină trebuie să fie luată în considerare după caz din punct de vedere medical. Reducerea dozei sau întreruperea tratamentului cu interferon, ribavirină sau ambele trebuie, de asemenea, luată în considerare dacă se observă o înrăutățire a toxicităților clinice, inclusiv decompensarea hepatică (de exemplu, Child-Pugh>6) (vezi pct. Informații complete pentru prescrierea interferonului și ribavirinei).
Simptome neurologice
S-a raportat rareori slăbiciune motorie la pacienții care au primit tratament antiretroviral combinat, inclusiv ZERIT. Cele mai multe dintre acestecazuri au apărut în contextul acidozei lactice. Evoluția slăbiciunii motorii poate mima prezentarea clinică a sindromului Guillain-Barré(inclusiv insuficiența respiratorie). Dacă apare slăbiciune motorie, ZERIT trebuie întreruptă. Simptomele pot continua sau se pot agrava după întreruperea tratamentului.
Neuropatia senzorială periferică, manifestată prin amorțeală, furnicături sau durere la nivelul mâinilor sau picioarelor, a fost raportată la pacienții care au primit tratament cuZERIT. Neuropatia periferică, care poate fi severă, este legată de doză și apare mai frecvent la pacienții cu boală HIV-1 avansată, cu antecedente de neuropatie periferică sau la pacienții care primesc alte medicamente care au fost asociate cu neuropatie.
Pacienții trebuie monitorizați pentru apariția neuropatiei periferice. Neuropatia periferică legată de stavudină se poate rezolva dacă terapia este retrasă prompt. Dacă neuropatia periferică se dezvoltă permanenttrebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu ZERIT. În unele cazuri, simptomele se pot înrăutăți temporar în urma întreruperii tratamentului.
Pancreatită
Pancreatită fatală și nonfatală au apărut în timpulterapiei când ZERIT a făcut parte dintr-un regim combinat care a inclus didanosina, atât la pacienți naivi de tratament, cât și la pacienți cu experiență de tratament, indiferent degradul de imunosupresie. Combinația dintre ZERIT și orice alt agent careeste toxic pentru pancreas trebuie suspendată la pacienții cu suspiciune de pancreatită. Administrarea concomitentă de ZERIT și didanosină este contraindicată . Reinstituirea ZERIT după un diagnostic confirmat depancreatită trebuie întreprinsă cu o precauție deosebită și cu o monitorizare atentă a pacientului.
Lipoatrofie
În studiile controlate randomizate la pacienți naivi de tratament, lipoatrofia clinică s-a dezvoltat la o proporție mai mare de paciențitratați cu stavudină comparativ cu alte nucleozide (tenofovir sau abacavir).Scanările prin absorbțiometrie cu raze X cu dublă energie (DEXA) au demonstrat o pierdere globală de grăsime la nivelul membrelor la pacienții tratați cu stavudină, în comparație cu creșterea sau absența creșterii grăsimii la nivelul membrelor la pacienții tratați cu alte nucleozide (abacavir, tenofovir sau zidovudină).Incidența și severitatea lipoatrofiei sunt cumulative în timp cu regimurile care conțin stavudină. În studiile clinice, trecerea de la stavudină la alte nucleozide (tenofovir sau abacavir) a dus la creșteri ale grăsimii membrelor cu îmbunătățiri modeste sau fără îmbunătățiri ale lipoatrofiei clinice.
Pacienții care primesc ZERIT trebuie monitorizați pentru simptome sau semne de lipoatrofie și chestionați cu privire la modificările corporale legate de lipoatrofie. Având în vedere riscurile potențiale ale utilizării ZERIT, inclusiv lipoatrofia, trebuie efectuată o evaluare beneficiu-risc pentru fiecare pacient și trebuie luată în considerare o alternativăantiretrovirală.
Sindromul de reconstituire imunitară
Sindromul de reconstituire imunitară a fost raportat la pacienții tratați cu terapie antiretrovirală combinată, inclusiv cu ZERIT.În timpul fazei inițiale a tratamentului antiretroviral combinat, pacienții al căror sistem imunitar răspunde pot dezvolta un răspuns inflamator la infecții oportuniste indolente sau reziduale (cum ar fi infecția cu Mycobacterium avium,citomegalovirus, pneumonie cu Pneumocystis jiroveci (PCP) sau tuberculoză), care pot necesita o evaluare și un tratament suplimentar.
S-au raportat, de asemenea, apariția tulburărilor autoimune (cum ar fi boala Graves, polimiozita și sindromul Guillain-Barré) în cadrul reconstituirii imunitare; cu toate acestea, timpul de apariție este mai variabil și poate apărea la mai multe luni de la inițierea tratamentului.
Informații privind consilierea pacientului
Aconsiliați pacientul să citească prospectul pentru pacienți aprobat de FDA (Ghidul medicamentului).
Acidoză lactică
Informați pacienții cu privire laimportanța recunoașterii precoce a simptomelor hiperlactatemiei simptomatice sau a sindromului de acidoză lactică, care includ pierderea inexplicabilă în greutate, disconfort abdominal, greață, vărsături, oboseală, dispnee și slăbiciune motorie. Pacienții lacare apar aceste simptome trebuie să solicite imediat asistență medicală. poate fi necesară întreruperea tratamentului cu ZERIT. Avertizați persoanele gravide cu privire la riscurile potențiale ale sindromului de acidoză lactică/sindromului de ateatoză hepatică .
Toxicitate hepatică
Informați pacienții că hepatotoxicitatea, care poate fi fatală,poate să apară la pacienții tratați cu ZERIT în asociere cu didanosină și hidroxiuree. ZERIT este contraindicat în asociere cu didanosină .Evitați administrarea concomitentă a ZERIT cu hidroxiuree .
Neuropatie periferică
Informați pacienții că o toxicitate importantă a ZERIT este neuropatia periferică. Conștientizați pacienții că neuropatia periferică semanifestă prin amorțeală, furnicături sau dureri la nivelul mâinilor sau picioarelor și că acestesimptome trebuie raportate medicilor lor. Consiliați pacienții căneuropatia periferică apare cu cea mai mare frecvență la pacienții care au boală HIV-1 avansată sau antecedente de neuropatie periferică, iarîn cazul apariției toxicității poate fi necesară întreruperea tratamentului cu ZERIT.
Instruiți îngrijitorii copiilor mici care primesc terapie cu ZERIT cu privire la detectarea și raportarea neuropatiei periferice .
Pancreatita
Informați pacienții că la pacienții tratați cu combinația ZERITși didanosină poate apărea un risc crescut de pancreatită, care poate fi fatală. ZERIT este contraindicat în asociere cu didanosina .Supravegheați îndeaproape pacienții pentru simptome de pancreatită, cum ar fi dureri abdominale severe, greață și vărsături și febră.
Instruiți pacienții să evite alcoolul în timpul tratamentului cu ZERIT.Alcoolul poate crește riscul pacientului de pancreatită sau de afectare hepatică.
Lipoatrofie
Informați pacienții că pierderea de grăsime corporală (de ex, pierderea grăsimii de la brațe, picioare sau față) poate apărea la persoanele care primesc ZERIT. Monitorizațipacienții care primesc ZERIT pentru semne și simptome clinice de lipoatrofie. pacienții trebuie chestionați în mod obișnuit cu privire la modificările corporale legate de lipoatrofie .
Registrul de sarcină
Informați pacientele că există un registru antiretroviral de sarcină pentru monitorizarea rezultatelor fetale ale persoanelor gravide expuse la ZERIT .
Lactație
Aconsiliați mamele cu HIV-1 să nu alăpteze, deoarece HIV-1 poate fi transmis la copil prin laptele matern .
Sucoză în ZERIT pentru soluție orală
Informați pacienții cu diabet zaharat că ZERIT pentru soluție orală conține 50 mg de zaharoză pe ml.
Informați despre dozaj
Instruiți pacienții să nu omită o doză, dar dacă o fac,pacienții trebuie să ia ZERIT cât mai curând posibil.
Informați pacienții că este important să ia ZERIT după un program de administrare regulat și să evite să omită administrarea dozelor, deoarece aceasta poate duce la dezvoltarea rezistenței.
Pacienții trebuie să fie instruiți dacă iau prea multZERIT, trebuie să contacteze imediat un centru de control al otrăvirilor sau camera de urgență.
Toxicologie nonclinică
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității
În studiile de carcinogenitate de 2 ani la șoareci și șobolani,stavudina a fost necancerigenă la doze care au produs expuneri (ASC) de 39 și respectiv168 de ori mai mari decât expunerea umană la doza clinică recomandată.Tumorile hepatice benigne și maligne la șoareci și șobolani și tumorile maligne ale vezicii urinare la șobolanii masculi au apărut la niveluri de expunere de 250 (șoareci) și 732 (șobolani) ori mai mari decât expunerea umană la doza clinică recomandată.
Stavudina nu a fost mutagena în testele Ames, de reversemutație la E. coli sau de mutație genetică directă pe celule de mamifere CHO/HGPRT, cu și fără activare metabolică. Stavudina a produs rezultate pozitive în testele invitro de clastogeneză a limfocitelor umane și de fibroblaste de șoarece, precum și în testul invivo de micronucleu de șoarece. În testele in vitro, stavudina a crescut frecvența aberațiilor cromozomiale în limfocitele umane (concentrații între 25 ș i 250 μg/mL, fără activare metabolică) ș i a crescut frecvența focarelor de transformare în celulele fibroblaste de ș oarece (concentrații între 25 ș i 2500 μg/mL, cu ș i fără activare metabolică). În testul de micronucleare in vivo, stavudina a fost clastogenă în celulele măduvei osoase în urma administrării de stavudină pe cale orală la șoareci la doze de 600 până la 2000 mg/kg/zi timp de 3 zile.
Nu au fost observate dovezi de afectare a fertilității la șobolani cuexpuneri (pe baza AUC) de până la 137 de ori expunerea umană la RHD.
Utilizare la populații specifice
Sarcina
Registrul de expunere în timpul sarcinii
Există un registru de expunere în timpul sarcinii care monitorizeazărezultatele sarcinii la persoanele expuse la ZERIT în timpul sarcinii. Furnizorii de servicii medicale sunt încurajați să înregistreze pacientele sunând la Registrul AntiretroviralPregnancy Registry (APR) la numărul de telefon 1-800-258-4263.
Rezumat al riscurilor
Acidoza lactică fatală a fost raportată la persoanele gravide care au primit combinația de stavudină și didanosină cu alți agenți antiretrovirali. Nu este clar dacă sarcina mărește riscul sindromului de acidoză lactică/sindrom de steatoză hepatică raportat la persoanele care nu sunt gravide și care primesc analogi nucleozidici . Combinația dintre ZERIT și didanosină este contraindicată .
Datele de sarcină retrospective de la APR nu sunt suficiente pentru a evalua în mod adecvat riscul de malformații congenitale majore, avort spontan sau rezultate nefavorabiledezvoltării. Datele disponibile de la APR nu arată o creștere a riscului global de defecte congenitale majore în comparație cu 2,7% în populația de referință din S.U.A. din cadrul Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Rata de divorț nu este raportată în APR. În populația generală din S.U.A., riscurile de fond estimate de avort spontan în sarcinile recunoscute clinic sunt de 15 până la 20%.
În studiile de reproducere la animale, nu au fost observate efecte adverse asupra dezvoltării prin administrarea orală de stavudină la expuneri relevante din punct de vedere clinic. Nu au fost observate efecte toxice asupra dezvoltării la șobolani și iepuri la expuneri sistemice de 112 (ASC) și, respectiv, 183 (Cmax) ori mai mari decât expunerile la om la doza umană recomandată (RHD) de ZERIT (vezi Date).
Considerații clinice
Reacții adverse la mamă
Cazuri de sindrom de acidoză lactică, uneori fatale, au avut loc la persoane gravide care au utilizat ZERIT în asociere cu didanosină.ZERIT este asociat cu un risc crescut de sindrom de acidoză lactică/sindrom de ateatoză hepatică .
Date
Date umane
Pe baza raportărilor prospective către APR a nașterilor vii în urma expunerii la regimuri care conțin stavudină în timpul sarcinii (inclusiv811 expuși în primul trimestru și 196 expuși în al doilea/al treilea trimestru), prevalența malformațiilor congenitale la nașterile vii pentru stavudină a fost2.6% (IC 95%: de la 1,6 % la 3,9%) în cazul expunerii în primul trimestru și 3,1% (IC 95%:1.1% până la 6,5%) în cazul expunerii în al doilea/al treilea trimestru, comparativ cu rata de fond a malformațiilor congenitale de 2,7% în populația de referință din SUA din cadrul MACDP.
Raporturile retrospective de la APR privind malformațiile congenitale majore globale în cazul gravidelor expuse la ZERIT sunt comparate cu o rată de fond a malformațiilor congenitale majore din SUA. Limitările metodologice ale APR includ utilizarea MACDP ca grup comparator extern. Limitările utilizării unui comparator extern includ diferențele de metodologie și de populație, precum și confuzii datorate bolii de bază.
Date pe animale
Stavudina a fost administrată pe cale orală la șobolani gestanți (0,50, 250 și 1000 mg/kg/zi din ziua 6 până în ziua 17 de gestație) și la iepuri (0, 60,150, 300 și 600 mg/kg/zi din ziua 6 până în ziua 18 de gestație). La șobolani, la cea mai mare doză (1000 mg/kg/zi) au fost observate variații ale scheletului fetal, inclusiv o creștere a osificării neseificate sau incomplete a sternebrei (aproximativ 488 de ori expunerea umană AUC la RHD). La iepuri, nu au fost observate efecte asupra dezvoltării până la cea mai mare doză de 600 mg/kg (aproximativ 183 de ori expunerea Cmax umană la RHD).
În studiul de dezvoltare pre/postnatală, stavudina a fost administrată pe cale orală la șobolani în doze de 0, 50, 250 și 1000 mg/kg/zi din ziua 17 de gestație până în ziua 21 postnatală. La 1000 mg/kg/zi (de aproximativ 488 de ori mai mare decât expunerea umanăAUC la RHD) s-a observat pierderea post-implantare și o creștere a mortalității neonatale timpurii. Nu au fost observate efecte asupra dezvoltării la 250 mg/kg/zi (de aproximativ 112 ori expunerea umană AUC la RHD).
Stavudina a fost transferată la făt prin placentă la șobolani cu concentrații în țesuturile fetale de aproximativ jumătate dinconcentrația detectată în plasma maternă.
Lăptarea
Rezumat al riscului
Centrii pentru Controlul și Prevenirea Bolilor recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu-și alăpteze sugarii pentru a evita riscul transmiterii postnatale a HIV.
Pe baza unor date limitate, stavudina a fost detectată în laptele uman. Nu sunt disponibile date cu privire la efectele stavudinei asupra sugarului alăptat la sân sau la efectele asupra producției de lapte.
Din cauza potențialului de (1) transmitere a HIV (la sugarii HIV-negativi), (2) dezvoltare a rezistenței virale (la sugarii HIV-pozitivi) și (3) reacții adverse la sugarii alăptați la sân similare cu cele observate la adulți, instruiți mamele să nu alăpteze la sân dacă primesc ZERIT.
Utilizare pediatrică
Utilizarea stavudinei la pacienții pediatrici de la naștere până laadolescență este susținută de dovezile rezultate din studii adecvate și bine controlate ale stavudinei la adulți, cu date farmacocinetice și de siguranță suplimentare la pacienții pediatrici .
Reacțiile adverse și anomaliile de laborator raportate la pacienții pediatrici în studiile clinice au fost în general în concordanță cu profilul de siguranță al stavudinei la adulți. Aceste studii includ ACTG 240,în cadrul căruia 105 pacienți pediatrici cu vârste cuprinse între 3 luni și 6 ani au primit ZERIT 2 mg/kg/zi timp de o perioadă medie de 6,4 luni; un studiu clinic controlat în cadrul căruia 185 de nou-născuți au primit ZERIT 2 mg/kg/zi fie singur, fie în asociere cu didanosină de la naștere până la vârsta de 6 săptămâni; și un studiu clinic în cadrul căruia 8 nou-născuți au primit ZERIT 2 mg/kg/zi în asociere cu didanosină șinelfinavir de la naștere până la vârsta de 4 săptămâni.
Farmacocinetica stavudinei a fost evaluată la 25 pacienți pediatrici infectați cu HIV-1 cu vârste cuprinse între 5 săptămâni și 15 ani și cu greutăți cuprinse între 2 și 43 kg după administrarea intravenoasă sau orală a unor doze unice și a unor regimuri de două ori pe zi și la 30 de nou-născuți expuși sau infectați cu HIV-1 cu vârste cuprinse între naștere și 4 săptămâni după administrarea orală a unor regimuri de două ori pe zi .
Utilizare în geriatrie
Studiile clinice cu ZERIT (stavudină) nu au inclus un număr suficient de pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste pentru a determina dacă aceștia răspund diferit față de pacienții mai tineri. Nu poate fi exclusă o sensibilitate mai mare a unor indivizi vârstnici la efectele ZERIT.
În cadrul unui program de acces extins în monoterapie pentru paciențicu infecție HIV-1 avansată, neuropatie periferică sau simptome de neuropatie periferică au fost observate la 15 din 40 (38%) pacienți vârstnici cărora li s-au administrat 40 mg de două ori pe zi și la 8 din 51 (16%) pacienți vârstnici cărora li s-au administrat 20 mg de două ori pe zi. Dintre cei aproximativ 12.000 de pacienți înrolați în Programul de acces extins,neuropatia periferică sau simptomele neuropatice periferice au apărut la 30% dintre pacienții care au primit 40 mg de două ori pe zi și la 25% dintre pacienții care au primit 20 mg de două ori pe zi. Pacienții vârstnici trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne și simptome de neuropatie periferică.
Se știe căZERIT este excretat în mod substanțial de către rinichi, iar riscul de reacții toxice la acest medicament poate fi mai mare la paciențiicu funcție renală deficitară. Deoarece pacienții vârstnici au o probabilitate mai mare de a aveafuncția renală diminuată, poate fi utilă monitorizarea funcției renale. Se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Insuficiență renală
Datele din două studii la adulți au indicat că clearance-ul oral aparent al stavudinei a scăzut și jumătatea de viață de eliminare terminală a crescut odată cu scăderea clearance-ului creatininei. Pe baza acestorobservații, se recomandă ca doza de ZERIT să fie modificată la paciențiicu clearance redus al creatininei și la pacienții care primesc hemodializă de întreținere.
.