FIGYELMEZTETÉSEK
Az ÓVALLÁSOK szakasz részeként szerepel.
FIGYELMEZTETÉSEK
Laktikus acidózis/súlyos hepatomegália szteatózissal
Laktikus acidózis és súlyos hepatomegália szteatózissal,beleértve halálos eseteket is, jelentettek nukleozid analógok önálló vagy kombinált alkalmazásával kapcsolatban, beleértve a stavudint és más antiretrovirális szereket.Bár a tejsavas acidózis relatív arányát nem vizsgálták jól kontrollált prospektív vizsgálatokban, a longitudinális kohorsz- és retrospektív tanulmányok arra utalnak, hogy ez a ritkán előforduló esemény gyakrabban fordulhat elő stavudint tartalmazó antiretrovirális kombinációkkal. A női nem, az elhízás és a hosszan tartó nukleozid-expozíció kockázati tényezők lehetnek. Halálos tejsavas acidózisról számoltak be olyan terhes egyéneknél, akik stavudin és didanozin kombinációját kapták más antiretrovirális szerekkel. A ZERIT és a didanozin együttes alkalmazása ellenjavallt.
Különös óvatossággal kell eljárni, amikor a ZERIT-et olyan betegeknek adják, akiknél ismertek a májbetegség kockázati tényezői; azonban olyan betegeknél is jelentettek tejsavas acidózis eseteit, akiknél nem voltak ismert kockázati tényezők. Általános fáradtság, emésztési tünetek (hányinger, hányás, hasi fájdalom és megmagyarázhatatlan fogyás); légzési tünetek (tachypnoe ésdyspnoe); vagy neurológiai tünetek, beleértve a motoros gyengeséget, tüneti hiperlaktatémia vagy tejsavas acidózis szindróma kialakulására utalhatnak.
A ZERIT-tel történő kezelést fel kell függeszteni minden olyan betegnél, akinél tüneti hiperlaktatémiára, tejsavas acidózisra vagy kifejezett hepatotoxicitásra utaló klinikai vagy laboratóriumi leletek jelennek meg (amely hepatomegáliát és steatózist tartalmazhat még kifejezett transzamináz-emelkedés hiányában is).A ZERIT végleges abbahagyását kell megfontolni a megerősített tejsavas acidózisban szenvedő betegeknél.
Hepatikus toxicitás
A ZERIT biztonságosságát és hatékonyságát nem igazolták HIV-fertőzött, jelentős alapbetegségben szenvedő májbetegeknél.A kombinált antiretrovirális terápia során a már fennálló májműködési rendellenességben szenvedő betegeknél, beleértve a krónikus aktív hepatitist is, a májműködési rendellenességek, beleértve a súlyos és potenciálisan halálos májbetegségeket is, gyakoribbak, és a standard gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell őket. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodására utaló jelek vannak, a kezelés megszakítását vagy felfüggesztését kell megfontolni.
Hepatotoxicitásról és halálhoz vezető májelégtelenségről számoltak be a forgalomba hozatal utáni felügyelet során hidroxikarbamiddal és más antiretrovirális szerekkel kezelt HIV-fertőzött betegeknél.
Számos májkárosodást leggyakrabban a hidroxikarbamid, didanozin és stavudin kombinációjával kezelt betegeknél jelentettek.A ZERIT és didanozin együttes alkalmazása ellenjavallt; a ZERIT és hidroxikarbamid kombinációja pedig kerülendő.
Az interferon és ribavirin alapú kezelésekkel való alkalmazás
In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a ribavirin csökkentheti a pirimidin-nukleozid analógok, például a stavudin foszforilációját. Bár a ribavirin és a stavudin együttes alkalmazása során a HIV-1/HCV társfertőzött betegeknél nem volt bizonyíték farmakokinetikai vagy farmakodinamikai (pl. a HIV-1/HCVvirológiai szuppresszió elvesztése) kölcsönhatásra, a HIV-1/HCV társfertőzött betegeknél, akik HIV-1 és interferon és ribavirin kombinált antiretrovirális terápiában részesültek, májdekompenzáció (néhány halálos kimenetelű) fordult elő. Az interferont ribavirinnel és stavudinnal vagy anélkül kapó betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a kezeléssel összefüggő toxicitások, különösen a májdekompenzáció szempontjából. A stavudin abbahagyását orvosilag indokoltnak kell tekinteni. Az interferon, a ribavirin vagy mindkettő adagjának csökkentését vagy abbahagyását akkor is meg kell fontolni, ha súlyosbodó klinikai toxicitásokat észlelnek, beleértve a májdekompenzációt (pl. Child-Pugh>6) (lásd az interferonra és ribavirinre vonatkozó teljes alkalmazási előírást).
Neurológiai tünetek
Motoros gyengeségről ritkán számoltak be kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél, beleértve a ZERIT-et is. A legtöbb ilyen eset tejsavas acidózisban fordult elő. A motoros gyengeség kialakulása utánozhatja a Guillain-Barré-szindróma klinikai megjelenését (beleértve a légzési elégtelenséget). Ha motoros gyengeség alakul ki, a ZERIT-et abba kell hagyni. A tünetek a terápia abbahagyását követően folytatódhatnak vagy súlyosbodhatnak.
ZERIT-terápiában részesülő betegeknél jelentettek perifériás szenzoros neuropátiát, amely zsibbadásban, bizsergésben vagy fájdalomban nyilvánul meg a kezekben vagy lábakban. A perifériás neuropátia, amely súlyos is lehet, dózisfüggő, és gyakrabban fordul elő előrehaladott HIV-1 betegségben szenvedő, korábban perifériás neuropátiában szenvedő vagy más, neuropátiával összefüggésbe hozott gyógyszereket kapó betegeknél.
A betegeket figyelemmel kell kísérni a perifériás neuropátia kialakulására. A sztavudinnal összefüggő perifériás neuropátia megszűnhet, ha a terápiát azonnal abbahagyják. Ha a perifériás neuropátia tartósan kialakul, meg kell fontolni a ZERIT abbahagyását. Egyes esetekben a tünetek a terápia abbahagyását követően átmenetileg súlyosbodhatnak.
Pankreatitisz
Számtalan és nem halálos hasnyálmirigy-gyulladás fordult elő a terápia során, amikor a ZERIT olyan kombinált kezelés része volt, amely didanozost is tartalmazott, mind a kezelésre nem hajlamos, mind a kezelésben tapasztalt betegeknél, függetlenül az immunszuppresszió mértékétől. A ZERIT és bármely más, a hasnyálmirigyre toxikus hatású szer kombinációját fel kell függeszteni a hasnyálmirigy-gyulladás gyanújával kezelt betegeknél. A ZERIT és a didanozin együttes alkalmazása ellenjavallt. A ZERIT újbóli adását a pancreatitis megerősített diagnózisa után különös óvatossággal és szoros betegmegfigyeléssel kell végezni.
Lipoatrófia
A kezelésben nem részesülő betegeken végzett randomizált, kontrollált vizsgálatokban a stavudinnal kezelt betegek nagyobb hányadánál alakult ki klinikai lipoatrófia, mint más nukleozidoknál (tenofovir vagy abakavir).A kettős energiájú röntgenabszorpciometriás (DEXA) vizsgálatok a sztavudinnal kezelt betegeknél összességében végtagzsírveszteséget mutattak ki, szemben a végtagzsír-gyarapodással vagy annak hiányával a más nukleozidokkal (abakavir, tenofovir vagy zidovudin) kezelt betegeknél.A lipoatrófia előfordulása és súlyossága a sztavudin-tartalmú kezeléseknél idővel halmozódik. A klinikai vizsgálatokban a sztavudinról más nukleozidokra (tenofovir vagy abakavir) való áttérés a végtagok zsírszövetének növekedését eredményezte a klinikai lipoatrófia szerény vagy semmilyen javulása mellett.
A ZERIT-et kapó betegeket a lipoatrófia tünetei vagy jelei szempontjából figyelemmel kell kísérni, és ki kell kérdezni őket a lipoatrófiával kapcsolatos testi változásokról. Tekintettel a ZERIT alkalmazásának lehetséges kockázataira, beleértve a lipoatrófiát is, minden egyes beteg esetében előny-kockázat értékelést kell végezni, és alternatív antiretrovirális készítményt kell mérlegelni.
Immun rekonstitúciós szindróma
A kombinált antiretrovirális terápiával, beleértve a ZERIT-et is, kezelt betegeknél jelentettek immunrekonstitúciós szindrómát.A kombinált antiretrovirális kezelés kezdeti szakaszában azoknál a betegeknél, akiknek az immunrendszere reagál, gyulladásos válaszreakció alakulhat ki indolens vagy maradék opportunista fertőzésekre (mint például Mycobacterium avium fertőzés, citomegalovírus, Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) vagy tuberkulózis), ami további értékelést és kezelést tehet szükségessé.
Autoimmun betegségek (például Graves-kór, polymyositis és Guillain-Barré-szindróma) előfordulását is jelentették az immunrekonstitúció során; azonban a betegség kialakulásáig eltelt idő változékonyabb, és több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhat.
Betegtájékoztatás
Tanácsadás a betegnek, hogy olvassa el azFDA által jóváhagyott betegtájékoztatót (Gyógyszerkönyv).
Laktikus acidózis
Tájékoztassa a betegeket a tüneti hiperlaktatémia vagy laktikus acidózis szindróma tüneteinek korai felismerésének fontosságáról, amelyek közé tartozik a megmagyarázhatatlan fogyás, hasi kellemetlenség, hányinger, hányás, fáradtság, nehézlégzés és motoros gyengeség. Azoknak a betegeknek, akiknél ezek a tünetek jelentkeznek, azonnal orvoshoz kell fordulniuk.A ZERIT terápia megszakítása szükséges lehet. Tájékoztassa a terhes egyéneket a tejsavas acidózis szindróma/hepaticsteatosis szindróma lehetséges kockázatáról.
Hepatikus toxicitás
Tájékoztassa a betegeket, hogy a didanozinnal és hidroxikarbamiddal kombinált ZERIT-tel kezelt betegeknél előfordulhat hepatotoxicitás, amely végzetes lehet. A ZERIT ellenjavallt didanozinnal kombinációban.Kerülje a ZERIT és a hidroxikarbamid együttes alkalmazását.
Perifériás neuropátia
Tájékoztassa a betegeket, hogy a ZERIT egyik fontos toxicitása aperifériás neuropátia. Tájékoztassa a betegeket, hogy a perifériás neuropátia zsibbadásban, bizsergésben vagy fájdalomban nyilvánul meg a kezekben vagy lábakban, és hogy ezeket a tüneteket jelenteni kell orvosuknak. Tájékoztassa a betegeket, hogy a perifériás neuropátia legnagyobb gyakorisággal azoknál a betegeknél fordul elő, akiknek előrehaladott HIV-1 betegségük van, vagy a kórtörténetben perifériás neuropátia szerepel, és a toxicitás kialakulása esetén szükség lehet a ZERIT abbahagyására.
Tájékoztassa a ZERIT-terápiában részesülő kisgyermekek gondozóit a perifériás neuropátia észlelésére és jelentésére vonatkozóan.
Pankreatitisz
Tájékoztassa a betegeket, hogy a ZERIT és didanozin kombinációjával kezelt betegeknél előfordulhat a hasnyálmirigy-gyulladás fokozott kockázata, amely végzetes lehet. A ZERIT ellenjavallt didanozinnal kombinációban.Szigorúan figyeljék a betegeket a hasnyálmirigy-gyulladás tüneteire, mint például a súlyos hasi fájdalom, hányinger és hányás, valamint láz.
Tájékoztassák a betegeket, hogy a ZERIT szedése alatt kerüljék az alkoholt.Az alkohol növelheti a betegnél a hasnyálmirigy-gyulladás vagy májkárosodás kockázatát.
Lipoatrófia
Tájékoztassák a betegeket, hogy a testzsírvesztés (pl., zsírvesztés a karokról, lábakról vagy az arcról) előfordulhat a ZERIT-et kapó egyéneknél. Figyelje a ZERIT-et kapó betegeket a lipoatrófia klinikai jelei és tünetei szempontjából.A betegeket rutinszerűen ki kell kérdezni a lipoatrófiával kapcsolatos testi változásokról.
Várandóssági nyilvántartás
Tájékoztassa a betegeket, hogy létezik egy antiretrovirális terhességi nyilvántartás a ZERIT-nek kitett terhesek magzati állapotának nyomon követésére.
Laktáció
Tanácsolja a HIV-1 fertőzött anyáknak, hogy ne szoptassanak, mert a HIV-1 az anyatejjel átadható a gyermeknek .
Szacharóz a ZERIT belsőleges oldatban
Tájékoztassa a cukorbetegeket, hogy a ZERIT belsőleges oldat 50 mg szacharózt tartalmaz milliliterenként.
Adagolási információ
Tájékoztassa a betegeket, hogy ne hagyjanak ki egy adagot, de ha mégis, a betegeknek a lehető leghamarabb be kell venniük a ZERIT-et.
Tájékoztassa a betegeket, hogy fontos, hogy a ZERIT-et rendszeres adagolási rend szerint szedjék, és kerüljék az adagok kihagyását, mivel az rezisztencia kialakulásához vezethet.
A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha túl sok ZERIT-et vesznek be, azonnal forduljanak a mérgezéselhárító központhoz vagy a sürgősségi osztályra.
Nonklinikai toxikológia
Karcinogenezis, mutagenezis, a termékenység károsodása
Egereken és patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatokban a stavudin nem volt karcinogén olyan dózisokban, amelyek az ajánlott klinikai dózisú emberi expozíció 39, illetve168-szorosát eredményezték (AUC).Jó- és rosszindulatú májdaganatok egerekben és patkányokban, valamint rosszindulatú húgyhólyagtumorok hím patkányokban 250 (egerek) és 732 (patkányok) alkalommal az ajánlott klinikai dózis humán expozíciójának 250-szeresénél (egerek) és 732-szeresénél (patkányok) jelentkeztek.
A sztavudin nem volt mutagén az Ames, E. coli reversemutation, vagy a CHO/HGPRT emlős sejtek forward génmutációs próbáiban, metabolikus aktiválással és anélkül. A sztavudin pozitív eredményeket produkált az invitro humán limfocita klasztogenezis és az egér fibroblaszt tesztekben, valamint az invivo egér mikronukleusz tesztben. Az in vitro vizsgálatokban a sztavudin növelte a kromoszóma-rendellenességek gyakoriságát humán limfocitákban (25-250 μg/ml koncentrációban, metabolikus aktiválás nélkül) és növelte a transzformált fókuszok gyakoriságát egér fibroblaszt sejtekben (25-2500 μg/ml koncentrációban, metabolikus aktiválással és anélkül). Az in vivo mikronukleuszvizsgálatban a stavudin klasztogén volt a csontvelősejtekben, miután egereknek 600 és 2000 mg/kg/nap közötti dózisban 3 napon keresztül szájon át szájon át adagolták.
Nem volt bizonyíték a fertilitás károsodására patkányoknál, amelyeknél az RHD-nél az emberi expozíció 137-szereséig terjedő expozíciót (az AUC alapján) mértek.
Egyedi populációkban történő alkalmazás
Várandósság
Várandóssági expozíciós regiszter
Létezik egy terhességi expozíciós regiszter, amely a terhesség során a ZERIT-nek kitett egyének terhességi kimenetelét figyeli. Az egészségügyi szolgáltatókat arra ösztönzik, hogy regisztrálják a betegeket az AntiretroviralPregnancy Registry (APR) 1-800-258-4263-as telefonszámán.
Kockázati összefoglaló
Számoltak halálos tejsavas acidózisról olyan terhes egyéneknél, akik a stavudin és didanozin kombinációját más antiretrovirális szerekkel együtt kapták. Nem világos, hogy a terhesség növeli-e a nukleozidanalógokat kapó nem terhes egyéneknél jelentett tejsavas acidózis/hepatikus steatosis szindróma kockázatát. A ZERIT és a didanozin kombinációja ellenjavallt.
Az APR-ből származó prospektív terhességi adatok nem elegendőek a súlyos születési rendellenességek, vetélés vagy kedvezőtlen fejlődési eredmények kockázatának megfelelő értékeléséhez. Az APR-ből rendelkezésre álló adatok nem mutatják a súlyos születési rendellenességek általános kockázatának növekedését a Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP) amerikai referenciapopulációjának 2,7%-ához képest. A vetélések arányát nem jelentették az APR-ben. Az amerikai általános populációban a klinikailag felismert terhességek vetélésének becsült háttérkockázata 15-20%.
A stavudin klinikailag releváns expozíciókban történő orális beadása során állatkísérletekben nem észleltek káros fejlődési hatásokat. Patkányoknál és nyulaknál nem észleltek fejlődési toxicitást a ZERIT ajánlott humán dózisának (RHD) 112-szeres (AUC), illetve 183-szoros (Cmax) szisztémás expozíciója mellett (lásd az adatokat).
Klinikai megfontolások
Anyai mellékhatások
A ZERIT-et didanozinnal kombinálva alkalmazó terhes egyéneknél előfordult tejsavas acidózis szindróma, néha halálos kimenetelű esetei.A ZERIT a tejsavas acidózis szindróma/hepaticsteatosis szindróma fokozott kockázatával jár .
Adatok
Emberi adatok
A sztavudin-tartalmú kezeléseknek a terhesség alatt történő expozíciót követő élveszületésekről az APR-hez benyújtott prospektív jelentések alapján (beleértve811, az első trimeszterben és 196, a második/harmadik trimeszterben expozíciót), a születési rendellenességek gyakorisága az élveszületésekben a sztavudin esetében2 volt.6% (95% CI: 1,6%-3,9%) volt az első trimeszteri expozíció esetén és 3,1% (95% CI: 1,6%-3,9%) az első trimeszteri expozíció esetén.1%-6,5%) a második/harmadik trimeszterben történő expozíció esetén, összehasonlítva a MACDP amerikai referenciapopulációjának 2,7%-os háttér-születési hibaarányával.
A ZERIT-nek kitett terhességekben előforduló összes súlyos születési rendellenességről szóló, az APR-ből származó prospektív jelentéseket összehasonlították az amerikai háttér-születési hibaaránnyal. Az APR módszertani korlátai közé tartozik a MACDP külső összehasonlító csoportként való használata. A külső összehasonlító csoport használatának korlátai közé tartoznak a módszertani és populációbeli különbségek, valamint az alapbetegség miatti konfundálás.
Állati adatok
A sztavudint szájon át adták vemhes patkányoknak (0,50, 250 és 1000 mg/kg/nap a 6. és 17. vemhességi nap között) és nyulaknak (0, 60, 150, 300 és 600 mg/kg/nap a 6. és 18. vemhességi nap között). Patkányoknál a legmagasabb dózisnál (1000 mg/kg/nap) magzati csontvázelváltozásokat figyeltek meg, beleértve a sternebra megnövekedett csontosodását vagy hiányos csontosodását (kb. 488-szorosa az emberi AUC-expozíciónak az RHD-nál). Nyulakban nem volt fejlődési hatás a legmagasabb, 600 mg/kg dózisig (kb. 183-szoros humán Cmax expozíció az RHD-n).
A születés előtti/utáni fejlődési vizsgálatban a stavudint szájon át adták patkányoknak 0, 50, 250 és 1000 mg/kg/nap dózisban a 17. vemhességi naptól a 21. születés utáni napig. A beültetés utáni veszteséget és a korai neonatális mortalitás növekedését figyelték meg 1000 mg/kg/nap (kb. 488-szoros humánAUC-expozíció az RHD-nál) mellett. Nem észleltek fejlődési hatást 250 mg/kg/nap (körülbelül 112-szeres humán AUC-expozíció az RHD-nál) esetén.
A sztavudin patkányoknál a placentán keresztül átkerült a magzatba, a magzati szövetekben a magzati szövetekben a koncentráció körülbelül fele volt az anyai plazmában észlelt koncentrációnak.
Szoptatás
Kockázati összefoglaló
A Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok azt javasolják, hogy a HIV-fertőzött anyák ne szoptassák csecsemőiket, hogy elkerüljék a HIV posztnatális átvitelének kockázatát.
A korlátozott adatok alapján a stavudint kimutatták az emberi tejben. Nem állnak rendelkezésre adatok a sztavudin szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásairól, illetve a tejtermelésre gyakorolt hatásairól.
Az alábbiak lehetősége miatt: (1) HIV átadása (HIV-negatív csecsemőknél), (2) vírusrezisztencia kialakulása (HIV-pozitív csecsemőknél) és (3) a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló mellékhatások a szoptatott csecsemőknél, utasítsa az anyákat, hogy ne szoptassanak, ha ZERIT-et kapnak.
GYermekeknél történő alkalmazás
A sztavudin gyermekbetegeknél történő alkalmazását a születéstől a serdülőkorig terjedő időszakban a sztavudin felnőtteken végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok bizonyítékai támasztják alá, további farmakokinetikai és biztonsági adatokkal gyermekbetegeknél.
A klinikai vizsgálatokban gyermekbetegeknél jelentett mellékhatások és laboratóriumi eltérések általában összhangban voltak a sztavudin felnőtteknél alkalmazott biztonsági profiljával. Ezek közé a vizsgálatok közé tartozik az ACTG 240, ahol 105 3 hónapos és 6 éves kor közötti gyermekbeteg kapott ZERIT 2 mg/ttkg/napot átlagosan 6,4 hónapig; egy kontrollált klinikai vizsgálat, amelyben 185 újszülött kapott ZERIT 2 mg/ttkg/napot önmagában vagyidanozinnal kombinálva születésétől 6 hetes koráig; és egy klinikai vizsgálat, amelyben 8 újszülött kapott ZERIT 2 mg/ttkg/napot didanozinnal ésnelfinavirral kombinálva születésétől 4 hetes koráig.
A sztavudin farmakokinetikáját 25 HIV-1-fertőzött gyermekbetegnél értékelték, akiknek életkora 5 héttől 15 éves korig és súlya 2-től 43 kg-ig terjedt, egyszeri adagok intravénás vagy orális adagolása és napi kétszeri adagolású kezelés után, valamint 30 HIV-1-exponált vagy -fertőzött újszülöttnél, akiknek életkora születéstől 4 hétig terjedt, napi kétszeri adagolású kezelés orális adagolása után.
Időskori alkalmazás
A ZERIT (stavudin) klinikai vizsgálatai nem tartalmaztak elegendő számú 65 éves és idősebb beteget annak megállapításához, hogy ők másképp reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Nem zárható ki egyes idősek nagyobb érzékenysége a ZERIT hatásaira.
Az előrehaladott HIV-1 fertőzésben szenvedő betegek monoterápiás kiterjesztett hozzáférési programjában 40-ből 15 (38%) naponta kétszer 40 mg-ot kapó idős betegnél és 51-ből 8 (16%) naponta kétszer 20 mg-ot kapó idős betegnél figyeltek meg perifériás neuropátiát vagy perifériás neuropátiás tüneteket. A kiterjesztett hozzáférési programba bevont mintegy 12 000 beteg közül a naponta kétszer 40 mg-ot kapó betegek 30%-ánál és a naponta kétszer 20 mg-ot kapó betegek 25%-ánál alakult ki perifériás neuropátia vagy perifériás neuropátiás tünetek. Az idős betegeket szorosan figyelemmel kell kísérni a perifériás neuropátia jeleire és tüneteire.
A ZERIT-ről ismert, hogy jelentős mértékben kiválasztódik a vesén keresztül, és a gyógyszerrel kapcsolatos toxikus reakciók kockázata nagyobb lehet a csökkent vesefunkciójú betegeknél. Mivel az idős betegeknél nagyobb a valószínűsége a csökkent vesefunkciónak, hasznos lehet a vesefunkció ellenőrzése. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél dózismódosítás javasolt.
Veseelégtelenség
Felnőtteken végzett két vizsgálat adatai azt mutatták, hogy a kreatinin clearance csökkenésével a stavudin látszólagos orális clearance-je csökkent és a terminális eliminációs felezési idő nőtt. E megfigyelések alapján ajánlott a ZERIT adagjának módosítása csökkent kreatinin-clearance-ú betegeknél és fenntartóhemodialízisben részesülő betegeknél.