Megbeszélés
A foszfenitoin betöltő adagját kapó felnőtt betegek ezen elemzésében hasonló eredményeket figyeltek meg az elhízott és a nem elhízott betegek között. Az AE-k előfordulása mindkét csoportban hasonló volt, a nystagmus kivételével, amely a nem elhízott csoportban gyakrabban fordult elő. Mivel az elhízott betegeknél a Vd megnő, a foszfenitoin nagyobb térfogatban oszlik el ezeknél a betegeknél, ha azonos testtömeg-alapú adagolásban adják. A foszfenitoin hidrofilebb, mint a fenitoin, ezért könnyebben oszlik el a szérumban. Feltételezésünk szerint ezek a különbségek vezettek a nem elhízott csoportban megfigyelhető több nystagmushoz. A további AED-terhelési dózisok szükségessége mindkét csoportban hasonló volt.
A foszfenitoin adagolását követően megfigyelhető AE-k közé tartozik a radikardia, az ataxia és a nystagmus.12,24 Az AED-terhelést követően hipotenzió léphet fel, ami negatívan befolyásolhatja a betegeket. Egy vizsgálatban a foszfenitoin betöltő dózisok a szisztolés vérnyomás (BP), a diasztolés BP és az artériás középnyomás jelentős csökkenésével jártak az intravénás levetiracetam betöltő dózist kapott betegekhez képest.25 A hipotenzió volt a leggyakrabban előforduló AE a mi vizsgálatunkban.
A gyártó által ajánlott foszfenitoin adagolási sebesség 150 mg fenitoin-egyenérték percenként.23,26 Az adagolási sebesség befolyásolhatja az AE-k gyakoriságát, a gyorsabb infúziós sebességek gyakoribb AE-kkel járnak, különösen máj- vagy vesebetegségben szenvedő, valamint hypoalbuminémiában szenvedő betegeknél.23 A beadási sebességet a vizsgálatunkban szereplő betegek többségénél nem lehetett meghatározni. A legtöbb beteg a foszfenitoin betöltő dózisát inkább lassú intravénás infúzió formájában kapta, mint intravénás lökésként. Átmeneti paresztéziáról és viszketésről gyakrabban számoltak be foszfenitoin beadásakor, mint fenitoin intravénás beadásakor, függetlenül a beadás sebességétől.14,26,27 Betegpopulációnkban nem észleltünk paresztéziát vagy tromboflebitises eseteket a gyógyszer beadását követően. Nem számoltunk be lila kesztyű szindrómáról, amely egy súlyos, de ritka mellékhatás, amelyet az intravénás fenitoin beadásakor észleltek.17 Összességében a vizsgálatunkban jelentett mellékhatások hasonlóak a más vizsgálatokban jelentettekhez.14,23,25,-29
Pácienseink több mint fele intenzív osztályon (intenzív osztályon) vagy a sürgősségi osztályon kapta a foszfenitoin betöltő dózist. A kritikus állapotú betegek a vesefunkció, a folyadékstátusz, az albuminraktárak és más hemodinamikai paraméterek fizikai változásai miatt is hajlamosabbak lehetnek a gyógyszeres AE-kre. A kritikus állapotú betegek jellemzően több olyan gyógyszernek vannak kitéve, amelyek önmagukban is hatással vannak a hemodinamikai paraméterekre. Ezen fiziológiai és gyógyszerhatások miatt a szűk terápiás indexű gyógyszerek terápiás gyógyszeres monitorozása elengedhetetlen, különösen az intenzív osztályon fekvő betegek esetében.30,31
A kiterjedt CYP1A2, 2C9, 2C19 és 2D6 metabolizmuson áteső gyógyszerek metabolizmusa és eliminációja az elhízott betegnél fokozott eliminációval járhat. Egy vizsgálatban a fenitoin eliminációja megnövekedett az elhízott betegeknél a nem elhízott betegekhez képest.19 A foszfenitoin esetében kimutatták, hogy az elhízott és nem elhízott emberek között eltérő a clearance, mivel nagyrészt a CYP2C9 és 2C19 metabolizálja.32,33
A gyógyszerek clearance-ét gyakran az emberi fiziológia és nem az elhízás határozza meg. Mivel az elhízáshoz számos orvosi társbetegség társul, beleértve a magas vérnyomást és a 2-es típusú diabetes mellitust, amelyek negatívan befolyásolhatják a vesefunkciót, a gyógyszer-clearance változásai kiszámíthatatlanok. A vesefunkció standard képletekkel történő kiszámítása gyakran túlbecsüli a CrCl-t elhízás esetén.
Az elhízásnak a gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre meggyőző bizonyítékok. Az egyes gyógyszerek egyedi farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságait kell értékelni a gyógyszerek adagolásakor elhízott személyeknél.20,34,-36 A Vd nagymértékben változik az elhízottaknál, és e gyógyszerek klinikai hatását nehéz megítélni.37 A Vd klinikailag fontosabb lehet a gyors hatást igénylő gyógyszerek és a lipofilabb gyógyszerek esetében. Az eloszlási térfogatot a szöveti és fehérje kötődés is befolyásolja. A kritikusan beteg beteg populációban ezek aggodalomra adnak okot, mivel a foszfenitoin vízben oldódik és 93-98%-ban albuminhoz kötődik.11,19,35 Vizsgálatunkban a betegek többségénél a foszfenitoin szérumszintje 24 órán belül terápiás volt, függetlenül a BMI-től.
Vizsgálatunknak számos erőssége van. Kevés adat áll rendelkezésre az elhízott betegek foszfenitoin-terhelésének biztonságosságáról és hatékonyságáról, ami néhány esetismertetésre korlátozódik. Ez a tanulmány további információkkal egészíti ki az elhízott betegeknél alkalmazott foszfenitoin betöltő dózisokkal kapcsolatos szakirodalmat. Ez a tanulmány egyike azon keveseknek, amelyek a foszfenitoint kapó felnőtt betegek nagy heterogén csoportjának kimenetelét értékelik, és összehasonlítják a különböző BMI-vel rendelkező embereket. Hasonló vizsgálatot végeztek egy 2-19 éves gyermekbetegekből álló kohorszon, akik foszfenitoin betöltő dózisban részesültek.38 Az említett eredmények szerint a testalkat nem volt jelentős tényező a későbbi szérumfoszfenitoin-koncentráció meghatározásában. A mi vizsgálatunkban a betegek többségénél 24 órán belül terápiás foszfenitoin-szérumszint alakult ki, függetlenül a BMI-től. A megfigyelt AE-k hasonlóak voltak a foszfenitoin biztonságosságát értékelő más vizsgálatokhoz. A foszfenitoin ajánlott betöltő dózisa SE-ben szenvedő betegek esetében 20 mg/kg.13,39 A mi vizsgálatunkban részt vevő betegek medián betöltő dózisa 19 mg/kg volt.
A vizsgálat korlátai közé tartozik a retrospektív felépítés. A tanulmány eredményei egy intézmény foszfenitoin-adással kapcsolatos klinikai gyakorlatát tükrözik. Más intézményekben eltérő lehet a gyakorlat. Néhány beteg nem rendelkezett teljes egészségügyi dokumentációval (például magasság vagy testsúly), ami kizárta őket a vizsgálatból. Más betegeknél hiányoztak a teljes laboratóriumi értékelések (pl. 251 betegnél nem volt szérumalbuminérték), ami befolyásolhatta a szuperterápiás szintek előfordulását. Kizártuk azokat a betegeket (n = 449), akiknek nem volt szérum fenitoinszintjük a betöltő dózist követő 24 órán belül. Bár a folyamatban lévő rohamaktivitás közvetlen megfigyelése lenne a hatékonyság legpontosabb mutatója, ezek az adatok a vizsgálat retrospektív jellege miatt nem álltak rendelkezésre; ezért az ismételt dózisokat használtuk a hatékonyság jelzőjeként, és nem a szérum gyógyszerszintet. Az ismételt AED-adagok használata a hatékonyság helyettesítő markereként közvetlenül az SE-ben szenvedő betegeket tükrözi, és valószínűleg kevésbé tükrözi a teljes vizsgálati csoport hatékonyságát; ugyanakkor potenciálisan kizártuk azokat a betegeket, akik befolyásolhatták volna a vizsgálat eredményét. Az is lehetséges, hogy a nisztagmust és az ataxiát figyelmen kívül hagyták vagy egyszerűen nem dokumentálták, így potenciálisan alábecsülték e mellékhatások előfordulását.
Mivel az elhízás aránya világszerte tovább nő, a klinikusokra hárul a felelősség, hogy ismerjék és megértsék, hogyan metabolizálja a szervezet a gyógyszereket minden életkorban és testtípusban. Bár az elhízott populációban történő gyógyszeradagolásra vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre, úgy találtuk, hogy a foszfenitoin adagolásának jelenlegi kezelése a standard, testsúlyalapú adagolás alkalmazásával, a gyógyszereloszlási hatások figyelembevételét célzó empirikus dózismódosítás nélkül, nem befolyásolta a klinikailag releváns AE-ket vagy kimeneteleket.