Dr. C.D. Buckner frissítve 11/2019
Az akut myeloid leukémia (AML) gyógyítható daganatos betegség, és a kezelés eredményei drámaian javultak. Ahhoz, hogy a legjobb esélyünk legyen a gyógyulásra, fontos megérteni a rendelkezésre álló kezeléseket és azt, hogy mi szükséges a legjobb eredmények eléréséhez. A kutatók megtanulták, hogy az AML-ben szenvedő betegek gyógyításának legjobb módja, ha rövid időn belül nagy dózisú kemoterápiás gyógyszereket adnak be. A koncepció az, hogy a leukémiasejteket gyorsan el kell pusztítani, mielőtt azok rezisztenciát fejleszthetnének ki a gyógyszerekkel szemben.
Az allogén őssejt-transzplantáció (alloSCT) az egyik módja a nagyon nagy dózisú sugárzás és/vagy kemoterápiás gyógyszerek rövid idő alatt történő beadásának, és az eljárás fejlődő és technikai jellegű. Az alloSCT-t AML esetén fontolóra vevő betegeket a legjobb eredmények elérése érdekében egy nagy SCT-programban kell kezelni. Az allogén őssejt-transzplantáció folyamatának általános áttekintéséhez válassza az allogén őssejt-transzplantációt.
Az AML kezelése két szakaszra osztható: a remisszió indukciójára és a konszolidációra/fenntartásra. A remisszióindukciós kemoterápiát a csontvelő teljes remissziójának elérése érdekében adják. Ha teljes remissziót érnek el, és nem adnak további terápiát, a betegek több mint 90%-ánál hetek-hónapok múlva kiújul a betegség. A leukémia kiújulásának megelőzésére az indukciós terápiából való felépülést követően a lehető leghamarabb intenzív terápiát, úgynevezett konszolidációt adnak.
A konszolidációs terápia megvalósítható több, egymáshoz közel adott intenzív kemoterápiás kezeléssel vagy egyetlen nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel, autológ vagy allogén őssejt-transzplantációval.
A 65 év alatti betegeknél az allogén vagy autológ őssejt-transzplantációt a kezelési terv szerves részeként kell figyelembe venni. Ez csak akkor lehetséges, ha a diagnózis felállításakor HLA-vizsgálatot végeznek az őssejtdonor elérhetőségének megállapítása érdekében.
Allogén őssejt-transzplantáció mint kezdeti konszolidáció:
Az újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknek, akik az indukciós terápiát követően teljes remissziót érnek el, hagyományosan vagy nagy dózisú kemoterápiát javasoltak, amelyet allogén HLA-egyeztetett testvér őssejt-transzplantációval, nagy dózisú kemoterápiával és autológ őssejt-transzplantációval (ASCT) vagy több ciklus hagyományos dózisú, őssejt-támogatás nélkül alkalmazott kemoterápiával kezelnek. A betegek jelenleg e konszolidációs kezelési stratégiák valamelyikét kapják az egyes kezelésekkel kapcsolatos kimenetelről alkotott véleményük, a HLA-kompatibilis testvér őssejtdonor elérhetősége, az orvosuknak az egyes kezelési lehetőségek megfelelőségével kapcsolatos elfogultsága és az egyes kezelések földrajzi elérhetősége alapján.
A konszolidációs terápia során alkalmazott alloSCT a leghatékonyabb módszer a kiújulások megelőzésére a teljes remissziót elért fiatalabb AML-es betegeknél. Az AlloSCT-t közvetlenül a kezdeti indukciós terápiából való felépülés után végzik, és hatékonyan helyettesíti az intenzív kemoterápiás konszolidáció több ciklusát. Általánosságban elmondható, hogy az alloSCT alacsonyabb visszaesési rátával, a kezelés okozta halálozás magasabb arányával és a gyógyulás jobb esélyével jár az ASCT-hez vagy a hagyományos kemoterápiához képest. (2)
1995-ben egy kutatóközpontok konzorciuma közzétette egy nagy klinikai vizsgálat eredményeit, amely ezt a három kezelési lehetőséget hasonlította össze annak megállapítására, hogy valamelyik jobb-e, és az egyes kezelési stratégiákhoz kapcsolódó kockázatok azonosítására. Ebben a New England Journal of Medicine-ben közzétett klinikai vizsgálatban olyan AML-ben szenvedő betegeket kezeltek alloSCT-vel, akik 40 év alattiak voltak, és HLA-kompatibilis testvérdonorral rendelkeztek. A 60 év alatti, allogén donorral nem rendelkező betegeket ASCT-vel vagy nem őssejt-támogatott intenzív kemoterápiás konszolidációval kezelték. Az alloSCT-vel vagy ASCT-vel kezelt betegek nagyobb valószínűséggel gyógyultak meg betegségükből, mint a hagyományos dózisú konszolidációs kemoterápiában részesülő betegek. A kezdeti kezeléstől számított 4 év elteltével végzett értékelés azt mutatta, hogy az allogén csontvelő-átültetéssel kezelt betegek 55%-os eséllyel maradtak életben a betegség kiújulásának jelei nélkül, az autológ csontvelő-átültetéssel kezelt betegek pedig 48%-os eséllyel maradtak életben a betegség kiújulásának jelei nélkül, szemben a hagyományos dózisú konszolidációval kezelt betegek 30%-os esélyével.
A mellékhatások mindhárom kezelési stratégia esetében jelentősek voltak. Az alloSCT-vel kezelt betegek nagyobb valószínűséggel haltak meg a terápia szövődményeként, mint az ASDT-vel vagy a hagyományos dózisú konszolidációs kemoterápiával kezelt betegek. Az alloSCT kezeléssel összefüggő halálozása nagyobb volt, mint az ASCT és a hagyományos dózisú kemoterápia esetében jelentett halálozás.
Ez a klinikai vizsgálat bizonyította, hogy az AML alloSCT-vel és ASCT-vel történő konszolidációs kezelése standard terápia az újonnan diagnosztizált, teljes remisszióban lévő AML-es betegek számára, mivel a hagyományos konszolidációs kemoterápiához képest jobb gyógyulási arányt eredményeznek. E vizsgálat közzététele óta mindhárom kezelési módszer biztonságosabbá vált.
Az AML-ben szenvedő gyermekek körében végzett hasonló vizsgálat kimutatta, hogy a HLA-kompatibilis családtagdonorból származó allogén transzplantációban részesülő gyermekek esetében a gyógyulási eredmény jobb, mintegy 70%-os volt. A felnőttek eredményeitől eltérően az intenzív kemoterápiában részesülő gyermekek kimenetele valamivel jobb, mint az ASCT-ben részesülőké.
Az AML genomikai jellemzői előre jelezhetik az őssejt-transzplantáció sikerét.
A genomikai profilok felhasználhatók a betegek osztályozására a transzplantáció utáni visszaesés kockázata szerint, és a betegeknek meg kell beszélniük orvosukkal a genomikai profilok szerepét, hogy jobban megértsék a transzplantáció szerepét az AML kezelésében. (3,4)
Francia kutatók arról számoltak be, hogy az allogén őssejt-transzplantáció az első teljes remisszióban előnyös a közepes, de nem a jó vagy rossz kockázatú akut myeloid leukémiás betegeknek. (3) Az idősebb AML-es betegek esetében az őssejt-transzplantáció sikerének kilátásai megjósolhatóak a leukémiasejtekben lévő genetikai mutációk sajátos csoportja alapján.
A Dana-Farber Rákintézet és más vezető rákközpontok orvosai 300 olyan 60 éves vagy idősebb beteg AML-mintáit elemezték, akiket allogén őssejt-transzplantációval kezeltek az első remisszió során, hogy meghatározzák, mely betegeknél valószínű, hogy az őssejt-transzplantációs kezelés előnyös, és melyek azok, akiknél az alternatív transzplantációs stratégiák előnyösek lehetnek.
Az eredmények lehetővé tették a kutatók számára, hogy a betegek alacsony, magas és közepes kockázatú csoportjainak kritériumait a leukémiasejtjeikben lévő bizonyos mutációk jelenléte vagy hiánya alapján határozzák meg. Megállapították, hogy a betegeket úgy lehetett osztályozni, hogy a legmagasabb kockázatú csoportba tartozó betegeknek csak 5%-a maradt leukémiamentes 3 év után, szemben a legalacsonyabb kockázatú csoportba tartozók 70%-ával. Konkrétan
- A TP53 vagy a JAK2, illetve az FLT3-ITD esetében volt a legmagasabb a halál vagy a visszaesés kockázata.
- A betegek, akiknél nem volt mutáció ezekben a génekben, de a DNMT3A vagy a DDX41, illetve az NPM1 mutációja (kísérő FLT3-ITD nélkül) alacsony volt a visszaesés kockázata.
- A magas vagy alacsony kockázatú mutációkat nem tartalmazó betegeket a közepes kockázatúak közé sorolták.
Ezek az eredmények hasznosak lesznek a remisszióban lévő betegek megfogásában és a gyógyuláshoz vezető legjobb út felajánlásában. (4)
Allogén őssejt-transzplantáció az indukciót elmaradó betegeknél:
Allogén őssejt-transzplantáció az egyetlen olyan kezelés, amely meggyógyíthatja azokat az AML-es betegeket, akik az indukciós terápiával soha nem érnek el remissziót. Ha időben sikerül donort találni, és az allogén transzplantációt az indukciós kudarc első jeleinél elvégezni, a betegek 20-30%-a meggyógyulhat betegségéből. Mivel a betegek 20-30%-a nem ér el kezdeti remissziót, és a hagyományos konszolidációs terápiával kezelt betegek többsége visszaesik, valószínűleg bölcs dolog, hogy a diagnózis felállításakor minden AML-ben szenvedő gyermek és felnőtt betegen és családtagjaikon HLA-tipizálást végezzenek.
A fludarabin-treoszulfán (FT), tiotepa-buszulfan-fludarabin (TBF) és szekvenciális fludarabin, köztes dózisú Ara-C, amszarcin, teljes test besugárzás/buszulfan és ciklofoszfamid (FLASMA) kombinált kondicionáló kezelések hasonló hatékonyságot, toxicitást és túlélést mutattak bizonyos, leukémia miatt transzplantáción átesett betegeknél.
A legújabb eredmények, amelyek alternatív forrásokból, például nem rokon donorokból és köldökzsinórból gyűjtött őssejteket használtak, azt sugallják, hogy az indukciós kemoterápiában sikertelen AML-ben szenvedő betegek ezzel a megközelítéssel allogén transzplantációval gyógyíthatók. Minden olyan betegnek, akinél a remisszió indukciója sikertelen, és nincs megfelelő családtag őssejtdonor, nem rokon donort kell keresnie. Ilyen keresést a diagnózis felállításakor kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél nagy a kezelés sikertelenségének kockázata, és akiknek nincs megfelelő családtag donorjuk. További információért látogasson el az őssejtdonorok oldalra.
Űssejt-transzplantáció teljes remissziót követő visszaesés esetén:
A kezdeti teljes remissziót követően visszaeső AML-ben szenvedő betegek allogén őssejt-transzplantációval gyógyíthatók. Ha az allogén őssejt-transzplantációt a visszaesés első jeleinél vagy a második teljes remisszióban végzik el, ezeknek a betegeknek körülbelül 20-40%-a gyógyítható meg, életkoruktól és az őssejtek donorforrásától függően.
2019-ben jelent meg egy jelentés, amely összehasonlította az alloSCT kondicionálási sémák eredményeit a visszaeső vagy refrakter AML-ben szenvedő betegeknél. Az elemzésbe összesen 856, ≥18 éves, első vagy második relapszusban lévő, primer refrakter AML-ben szenvedő beteget vontak be, akik FT (n = 113), TBF (n = 112) vagy FLASMA (n = 631) kondicionáló sémát kaptak a transzplantációhoz.
A teljes remisszió aránya a 100. napon 92% volt az FT-ben részesülő betegeknél, 80% a TBF-ben részesülő betegeknél és 88% a FLASMA-ban részesülő betegeknél. A nem visszaeső halálozás, a visszaesés előfordulása, valamint az akut és krónikus graft-versus-host betegség (GVHD) aránya nem különbözött a 3 kezelési csoport között.
A 2 éves teljes túlélési arány az FT esetében 37%, a TBF esetében 24% és a FLAMSA esetében 34% volt.
Redukált intenzitású transzplantáció (RIT) vagy “mini-allograft”:
Az alloSCT során alkalmazott sugár- és kemoterápiás kezelések nagyon toxikusak és a csontvelő teljes elpusztításával járnak. Számos transzplantációs központ értékelte a kevésbé toxikus kezeléseket a betegek alloSCT előtti felkészítésére. Az elképzelés szerint elegendő immunszuppressziót kell előidézni, hogy a beteg immunrendszere ne támadja meg a rákos sejteket, majd a donor limfociták infúziójával a graftot a leukémia elleni küzdelemre késztetni. A rákot mind immunológiailag, mind a kemoterápiás gyógyszerek megtámadják.
Klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a leukémiasejtek sikeres kiirtása elérhető a RIT segítségével. Ez egy lehetséges új megközelítést jelent a jelenleg allogén őssejt-transzplantációval kezelt számos rákfajta, köztük az AML biztonságosabb kezelésére. A technikát mostanra kiterjesztették a nem rokon HLA-kompatibilis donorok felhasználására is, és ez a terápia szélesebb körben alkalmazhatóvá teheti. (5,6)
A Fred Hutchinson Rákkutató Központ és több amerikai és európai transzplantációs központ kutatói klinikai vizsgálatot végeztek a csökkentett intenzitású allogén őssejt-transzplantáció értékelésére az AML-ben szenvedő idős betegek kezelésében. A vizsgálatban 122 beteg vett részt, akiknek átlagéletkora 58 év volt; a legidősebb beteg 74 éves volt. A betegeket életkoruk vagy egyéb jelentős egészségügyi állapotuk miatt csökkentett intenzitású allogén transzplantációval kezelték. Az eredményeket 44 hónapos medián követési idő után rögzítették:
- A rákmentes túlélés 44% volt 2 év alatt.
- A teljes túlélés 48% volt 2 év alatt.
- A 60 évnél fiatalabb vagy idősebb betegek között nem volt különbség az eredményekben.
- Az első remisszióban lévő betegek (első alkalommal kimutathatatlan daganat, korábbi kiújulások nélkül) teljes túlélése 48% volt, ha az őssejtek rokon donortól származtak, és 63%, ha az őssejtek nem rokon donortól származtak.
- A nem leukémia miatti halálozás az első 100 napban mindössze 3% volt.
A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a csökkentett intenzitású allogén őssejtátültetés – akár rokon, akár nem rokon őssejtdonortól – hatékony kezelési lehetőséget nyújt az AML-ben szenvedő idős betegek számára. Ez a megközelítés alacsony mortalitást eredményezett a kezelés szövődményeivel kapcsolatban. A nagy dózisú terápiára és őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknek érdemes beszélniük orvosukkal a csökkentett intenzitású transzplantációból álló kezelés egyéni kockázatairól és előnyeiről. (5)
- Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogén őssejt-transzplantáció akut myeloid leukémia esetén az első teljes remisszióban. Journal of the American Medical Association. 2009; 301: 2349-2361.
- Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Ealrly allogeneic stem cell transplantation for young adults with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: A BGMT-csoport hosszú távú tapasztalatainak kezelési szándékú elemzése. A vér- és csontvelő-transzplantáció biológiája. 2005;11, number 2, supplement 1:17, abstract number 49.
- Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Treatment of acute myelogenous leukemia with low-dose, total-body, irradiation-based conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. Journal of Clinical Oncology. 2006;23:444-453.
- Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Long-term outcomes among older patients following nonmyeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic cell transplantation for advanced hematologic malignancies. JAMA. 2011;306:1874-1883.