Allogene Stammzelltransplantation bei akuter myeloischer Leukämie

von Dr. C.D. Buckner aktualisiert 11/2019

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heilbare Krebsart, und die Behandlungsergebnisse haben sich dramatisch verbessert. Um die besten Chancen auf Heilung zu haben, ist es wichtig, die verfügbaren Behandlungen zu verstehen und zu wissen, was notwendig ist, um die besten Ergebnisse zu erzielen. Forscher haben herausgefunden, dass Patienten mit AML am besten geheilt werden können, wenn in kurzer Zeit hohe Dosen von Chemotherapeutika verabreicht werden. Das Konzept besteht darin, die Leukämiezellen schnell abzutöten, bevor sie eine Resistenz gegen die Medikamente entwickeln können.

Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist eine Möglichkeit, sehr hohe Dosen von Strahlen- und/oder Chemotherapie-Medikamenten über einen kurzen Zeitraum zu verabreichen, und es handelt sich um ein sich entwickelndes technisches Verfahren. Patienten, die eine alloSCT für AML in Erwägung ziehen, sollten in einem großen SCT-Programm behandelt werden, um beste Ergebnisse zu erzielen. Einen allgemeinen Überblick über den Prozess der allogenen Stammzelltransplantation finden Sie unter Allogene Stammzelltransplantation.

Die Behandlung der AML ist in zwei Phasen unterteilt: Remissionsinduktion und Konsolidierung/Erhaltung. Die Chemotherapie zur Remissionsinduktion wird verabreicht, um eine komplette Remission im Knochenmark zu erreichen. Wenn eine komplette Remission erreicht wird und keine weitere Therapie erfolgt, kommt es bei über 90 % der Patienten innerhalb von Wochen bis Monaten zu einem Wiederauftreten der Krankheit. Um ein erneutes Auftreten der Leukämie zu verhindern, wird eine intensive Therapie, die so genannte Konsolidierung, so unmittelbar wie möglich nach der Induktionstherapie durchgeführt.

Die Konsolidierungstherapie kann durch mehrere intensive Chemotherapien, die kurz hintereinander verabreicht werden, oder durch eine einzige Hochdosis-Chemotherapie mit autologer oder allogener Stammzelltransplantation erfolgen.

Die allogene oder autologe Stammzelltransplantation sollte als integraler Bestandteil des Behandlungsplans für alle Patienten unter 65 Jahren in Betracht gezogen werden. Dies ist nur möglich, wenn zum Zeitpunkt der Diagnose ein HLA-Test durchgeführt wird, um festzustellen, ob ein Stammzellspender zur Verfügung steht.

Allogene Stammzelltransplantation als Erstkonsolidierung:

Patienten mit neu diagnostizierter AML, die nach einer Induktionstherapie eine komplette Remission erreichen, wurde in der Vergangenheit empfohlen, entweder eine hochdosierte Chemotherapie, unterstützt durch eine allogene HLA-angepasste Geschwisterstammzelltransplantation, eine hochdosierte Chemotherapie und eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) oder mehrere Zyklen einer konventionellen Chemotherapie ohne Stammzellunterstützung durchzuführen. Die Patienten erhalten derzeit eine dieser Konsolidierungstherapiestrategien auf der Grundlage ihrer Einschätzung der mit jeder Behandlung verbundenen Ergebnisse, der Verfügbarkeit eines HLA-kompatiblen Geschwisterstammzellspenders, der Voreingenommenheit ihres Arztes hinsichtlich der Angemessenheit jeder Behandlungsoption und der geografischen Verfügbarkeit jeder Behandlung.

Die AlloSCT als Konsolidierungstherapie hat sich als die wirksamste Methode zur Verhinderung von Rückfällen bei jüngeren Patienten mit AML erwiesen, die eine vollständige Remission erreicht haben. Die alloSCT wird unmittelbar nach der Erholung von der ersten Induktionstherapie durchgeführt und ist ein wirksamer Ersatz für mehrere Zyklen intensiver Chemotherapiekonsolidierung. Im Allgemeinen sind alloSCT im Vergleich zu ASCT oder konventioneller Chemotherapie mit niedrigeren Rückfallraten, einer höheren Sterblichkeitsrate nach der Behandlung und einer besseren Chance auf Heilung verbunden. (2)

Im Jahr 1995 veröffentlichte ein Konsortium von Forschungszentren die Ergebnisse einer großen klinischen Studie, in der diese drei Behandlungsoptionen verglichen wurden, um festzustellen, ob eine von ihnen überlegen ist, und um die mit den einzelnen Behandlungsstrategien verbundenen Risiken zu ermitteln. In dieser klinischen Studie, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, wurden Patienten mit AML, die unter 40 Jahre alt waren und einen HLA-kompatiblen Geschwisterspender hatten, mit alloSCT behandelt. Patienten unter 60 Jahren, die keinen allogenen Spender hatten, wurden entweder mit einer ASCT oder einer nicht-stammzellgestützten intensiven Chemotherapie-Konsolidierung behandelt. Bei den Patienten, die mit alloSCT oder ASCT behandelt wurden, war die Wahrscheinlichkeit, dass sie von ihrer Krankheit geheilt wurden, größer als bei Patienten, die eine Konsolidierungschemotherapie mit konventioneller Dosis erhielten. Die Auswertung vier Jahre nach der Erstbehandlung ergab, dass Patienten, die mit einer allogenen Mark-Transplantation behandelt wurden, eine 55%ige Chance hatten, ohne Anzeichen eines Krankheitsrückfalls zu überleben, und Patienten, die mit einer autologen Mark-Transplantation behandelt wurden, eine 48%ige Chance hatten, ohne Anzeichen eines Krankheitsrückfalls zu überleben, im Vergleich zu 30% bei Patienten, die mit einer konventionellen Dosis-Konsolidierung behandelt wurden.

Die Nebenwirkungen aller drei Behandlungsstrategien waren erheblich. Bei Patienten, die mit einer alloSCT behandelt wurden, war die Wahrscheinlichkeit, an einer Therapiekomplikation zu sterben, höher als bei Patienten, die mit einer ASDT oder einer Konsolidierungschemotherapie mit konventioneller Dosis behandelt wurden. Die behandlungsbedingte Sterblichkeit war bei der alloSCT höher als bei der ASCT und der konventionellen Chemotherapie.

Diese klinische Studie zeigte, dass die Konsolidierungsbehandlung der AML mit alloSCT und ASCT Standardtherapien für Patienten mit neu diagnostizierter AML in kompletter Remission sind, da sie im Vergleich zur konventionellen Konsolidierungschemotherapie bessere Heilungsraten aufweisen. Seit der Veröffentlichung dieser Studie sind alle drei Behandlungsansätze sicherer geworden.

Eine ähnliche Studie bei Kindern mit AML hat gezeigt, dass Kinder, die eine allogene Transplantation von einem HLA-kompatiblen Spender aus der Familie erhalten, bessere Heilungsraten haben, wobei etwa 70 % geheilt werden. Im Gegensatz zu den Ergebnissen bei Erwachsenen haben Kinder, die eine intensive Chemotherapie erhalten, etwas bessere Ergebnisse als diejenigen, die eine ASCT erhalten.

Genomische Merkmale der AML können den Erfolg einer Stammzelltransplantation vorhersagen.

Genomische Profile können verwendet werden, um Patienten nach dem Risiko eines Rückfalls nach der Transplantation zu klassifizieren, und Patienten sollten die Rolle der genomischen Profilerstellung mit ihren Ärzten besprechen, um die Rolle der Transplantation bei der Behandlung ihrer AML besser zu verstehen. (3,4)

Französische Forscher haben berichtet, dass allogene Stammzelltransplantationen in der ersten vollständigen Remission für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mit mittlerem, aber nicht mit gutem oder schlechtem Risiko von Vorteil sind. (3) Bei älteren Patienten mit AML lassen sich die Erfolgsaussichten einer Stammzelltransplantation auf der Grundlage der besonderen genetischen Mutationen in den Leukämiezellen vorhersagen.

Ärzte des Dana-Farber Cancer Institute und anderer führender Krebszentren analysierten AML-Proben von 300 Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter, die während der ersten Remission mit einer allogenen Stammzelltransplantation behandelt worden waren, um festzustellen, welche Patienten wahrscheinlich von einer Behandlung mit einer Stammzelltransplantation profitieren und welche von alternativen Transplantationsstrategien profitieren könnten.

Die Ergebnisse ermöglichten es den Forschern, anhand des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins bestimmter Mutationen in ihren Leukämiezellen Kriterien für Patientengruppen mit niedrigem, hohem und mittlerem Risiko festzulegen. Sie fanden heraus, dass Patienten klassifiziert werden konnten, bei denen nur 5 % der Patienten in der Gruppe mit dem höchsten Risiko nach drei Jahren leukämiefrei überlebten, verglichen mit 70 % der Patienten in der Gruppe mit dem niedrigsten Risiko. Insbesondere

• TP53 oder JAK2 oder FLT3-ITD hatten das höchste Risiko für Tod oder Rückfall.
• Patienten ohne Mutationen in diesen Genen, aber Mutationen in DNMT3A oder DDX41 oder NPM1 (ohne begleitende FLT3-ITD) hatten ein geringes Rückfallrisiko.
• Patienten ohne Mutationen mit hohem oder niedrigem Risiko wurden als Patienten mit mittlerem Risiko eingestuft.

Diese Ergebnisse werden nützlich sein, um Patienten, die sich in Remission befinden, den besten Weg zur Heilung zu bieten. (4)

Allogene Stammzelltransplantation bei Patienten, bei denen die Induktionstherapie versagt:

Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige Behandlung, die Patienten mit AML heilen kann, die mit der Induktionstherapie keine Remission erreichen. Wenn bei den ersten Anzeichen eines Induktionsversagens rechtzeitig ein Spender gefunden und die allogene Transplantation durchgeführt werden kann, können 20-30 % der Patienten von ihrer Krankheit geheilt werden. Da 20-30% der Patienten keine Erstremission erreichen und die Mehrzahl der Patienten, die mit einer konventionellen Konsolidierungstherapie behandelt werden, einen Rückfall erleiden, ist es wahrscheinlich ratsam, bei allen Patienten, Kindern und Erwachsenen, mit AML und ihren Familienmitgliedern zum Zeitpunkt der Diagnose eine HLA-Typisierung durchzuführen.

Kombinationskonditionierungsschemata, die Fludarabin-Treosulfan (FT), Thiotepa-Busulfan-Fludarabin (TBF) und sequentielles Fludarabin, Ara-C in mittlerer Dosis, Amsacrin, Ganzkörperbestrahlung/Busulfan und Cyclophosphamid (FLASMA) umfassen, zeigten bei bestimmten Patienten, die sich wegen Leukämie einer Transplantation unterzogen, eine ähnliche Wirksamkeit, Toxizität und Überlebensrate.

Neue Ergebnisse unter Verwendung von Stammzellen, die aus anderen Quellen wie unverwandten Spendern und Nabelschnur entnommen wurden, deuten darauf hin, dass Patienten mit AML, bei denen die Induktionschemotherapie versagt hat, mit einer allogenen Transplantation auf diese Weise geheilt werden können. Jeder Patient, bei dem die Remissionsinduktion fehlschlägt und der keinen geeigneten Stammzellenspender aus der Familie hat, sollte sich auf die Suche nach einem unverwandten Spender begeben. Eine solche Suche sollte bei Patienten mit hohem Risiko für ein Therapieversagen, die keinen geeigneten Spender aus der Familie haben, zum Zeitpunkt der Diagnose durchgeführt werden. Weitere Informationen finden Sie unter Stammzellspender.

Stammzelltransplantation bei Rückfall nach vollständiger Remission:

Patienten mit AML, die nach einer anfänglichen vollständigen Remission einen Rückfall erleiden, können mit einer allogenen Stammzelltransplantation geheilt werden. Wird eine allogene Stammzelltransplantation bei den ersten Anzeichen eines Rückfalls oder bei der zweiten vollständigen Remission durchgeführt, können etwa 20-40 % dieser Patienten geheilt werden, je nach Alter und Stammzellspender.

Im Jahr 2019 wurde ein Bericht veröffentlicht, der die Ergebnisse von alloSCT-Konditionierungsschemata bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML verglich. Insgesamt 856 Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit primär refraktärer AML im ersten oder zweiten Rezidiv, die FT (n = 113), TBF (n = 112) oder FLASMA (n = 631) als Konditionierungsschema für die Transplantation erhielten, wurden in die Analyse eingeschlossen.

Die Rate der kompletten Remissionen an Tag 100 betrug 92 % bei Patienten, die FT erhielten, 80 % bei Patienten, die TBF erhielten, und 88 % bei Patienten, die FLASMA erhielten. Die Sterblichkeit ohne Rückfall, die Häufigkeit von Rückfällen und die Raten der akuten und chronischen Graft-versus-Host-Disease (GVHD) unterschieden sich nicht zwischen den drei Behandlungsgruppen.

Die 2-Jahres-Gesamtüberlebensraten betrugen 37 % für FT, 24 % für TBF und 34 % für FLAMSA.

Reduzierte Intensitätstransplantate (RIT) oder „Mini-Allografts“:

Die bei der alloSCT eingesetzten Strahlen- und Chemotherapieschemata sind sehr toxisch und führen zur vollständigen Zerstörung des Knochenmarks. Mehrere Transplantationszentren haben weniger toxische Schemata für die Vorbereitung von Patienten vor einer alloSCT untersucht. Das Konzept besteht darin, eine ausreichende Immunsuppression herbeizuführen, damit das Immunsystem des Patienten die Krebszellen nicht angreift, und dann das Transplantat durch die Infusion von Spenderlymphozyten dazu zu bringen, die Leukämie zu bekämpfen. Der Krebs wird sowohl immunologisch als auch durch die Chemotherapeutika angegriffen.

Klinische Versuche haben gezeigt, dass mit der RIT eine erfolgreiche Ausrottung der Leukämiezellen erreicht werden kann. Dies stellt einen potenziellen neuen Ansatz für eine sicherere Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten dar, die derzeit mit allogener Stammzelltransplantation behandelt werden, einschließlich AML. Die Technik wurde nun auf die Verwendung von nicht verwandten HLA-übereinstimmenden Spendern ausgeweitet und hat das Potenzial, diese Therapie in größerem Umfang anwendbar zu machen. (5,6)

Forscher des Fred Hutchinson Cancer Research Center und mehrerer Transplantationszentren in den USA und Europa führten eine klinische Studie durch, um die allogene Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität bei der Behandlung älterer Patienten mit AML zu untersuchen. An der Studie nahmen 122 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren teil; der älteste Patient war 74 Jahre alt. Aufgrund ihres Alters oder anderer schwerwiegender medizinischer Probleme wurden die Patienten mit einer allogenen Transplantation mit reduzierter Intensität behandelt. Die Ergebnisse wurden bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 44 Monaten erfasst:

• Das krebsfreie Überleben lag nach 2 Jahren bei 44 %.
• Das Gesamtüberleben lag nach 2 Jahren bei 48 %.
• Es gab keinen Unterschied bei den Ergebnissen zwischen Patienten, die jünger oder älter als 60 Jahre waren.
• Patienten in Erstremission (zum ersten Mal mit nicht nachweisbarem Krebs und ohne vorherige Rezidive) hatten eine Gesamtüberlebensrate von 48 %, wenn die Stammzellen von einem verwandten Spender stammten, und von 63 %, wenn die Stammzellen von einem nicht verwandten Spender stammten.
• Die Sterblichkeit, die nicht auf Leukämie zurückzuführen war, betrug in den ersten 100 Tagen nur 3 %.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass eine allogene Stammzelltransplantation mit reduzierter Intensität, entweder von einem verwandten oder einem nicht verwandten Stammzellspender, eine wirksame Behandlungsoption für ältere Patienten mit AML darstellt. Dieser Ansatz führte zu einer geringen Sterblichkeit im Zusammenhang mit Behandlungskomplikationen. Patienten, die für eine Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen, sollten mit ihrem Arzt über die individuellen Risiken und Vorteile einer Behandlung in Form einer Transplantation mit reduzierter Intensität sprechen. (5)

2. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogene Stammzelltransplantation bei akuter myeloischer Leukämie in erster vollständiger Remission. Journal of the American Medical Association. 2009; 301: 2349-2361.
3. Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Ealrly allogenic stem cell transplantation for young adults with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: Eine Intent-to-treat-Analyse der Langzeiterfahrungen der BGMT-Gruppe. Biologie der Blut- und Knochenmarktransplantation. 2005;11, Nummer 2, Beilage 1:17, Abstract Nummer 49.
5. Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Treatment of acute myelogenous leukemia with low-dose, total-body, irradiation-based conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. Zeitschrift für klinische Onkologie. 2006;23:444-453.
6. Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Long-term outcomes among older patients following nonmyeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic cell transplantation for advanced hematologic malignancies. JAMA. 2011;306:1874-1883.