by Dr. C.D. Buckner updated 11/2019
Ostra białaczka szpikowa (AML) jest uleczalnym nowotworem, a wyniki leczenia uległy znacznej poprawie. Aby mieć największe szanse na wyleczenie, ważne jest, aby zrozumieć dostępne metody leczenia i to, co jest niezbędne do osiągnięcia najlepszych wyników. Naukowcy dowiedzieli się, że najlepszym sposobem na wyleczenie pacjentów z AML jest podawanie dużych dawek leków chemioterapeutycznych w krótkim okresie czasu. Koncepcja polega na szybkim zabijaniu komórek białaczki, zanim rozwiną one oporność na leki.
Allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych (alloSCT) jest jednym ze sposobów dostarczania bardzo dużych dawek promieniowania i/lub leków chemioterapeutycznych w krótkim okresie czasu, a procedura ta jest ewoluująca i ma charakter techniczny. Pacjenci rozważający alloSCT z powodu AML powinni być leczeni w ramach dużego programu SCT, aby uzyskać najlepsze wyniki. W celu uzyskania ogólnego przeglądu procesu przeszczepiania allogenicznych komórek macierzystych należy wybrać opcję allogenicznego przeszczepiania komórek macierzystych.
Leczenie AML dzieli się na dwie fazy: indukcję remisji i konsolidację/utrzymanie. Chemioterapia indukująca remisję jest podawana w celu uzyskania całkowitej remisji w szpiku kostnym. Jeśli całkowita remisja zostanie osiągnięta i nie zostanie podjęta dalsza terapia, u ponad 90% pacjentów nastąpi nawrót choroby w ciągu kilku tygodni lub miesięcy. Aby zapobiec nawrotowi białaczki, intensywna terapia, zwana konsolidacją, jest podawana jak najszybciej po wyzdrowieniu po terapii indukcyjnej.
Terapię konsolidującą można osiągnąć za pomocą wielu intensywnych kursów chemioterapii podawanych blisko siebie lub pojedynczego kursu chemioterapii w dużej dawce z autologicznym lub allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych.
Allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych powinien być rozważany jako integralny składnik planu leczenia u wszystkich pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Można to zrobić tylko wtedy, gdy badanie HLA jest wykonywane podczas diagnozy w celu określenia dostępności dawcy komórek macierzystych.
Allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych jako wstępna konsolidacja:
Pacjentom z nowo rozpoznaną AML, którzy osiągają całkowitą remisję po leczeniu indukcyjnym, w przeszłości zalecano leczenie albo chemioterapią w dużych dawkach wspomaganą allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych od rodzeństwa zgodnego w HLA, albo chemioterapią w dużych dawkach i autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ASCT), albo wieloma cyklami konwencjonalnej chemioterapii w dużych dawkach bez wspomagania komórkami macierzystymi. Obecnie pacjenci otrzymują jedną z tych strategii leczenia konsolidującego w oparciu o ich postrzeganie wyników związanych z każdym leczeniem, dostępność zgodnego w HLA dawcy komórek macierzystych od rodzeństwa, uprzedzenia lekarza dotyczące stosowności każdej opcji leczenia oraz dostępność geograficzną każdego leczenia.
AlloSCT w leczeniu konsolidującym jest najskuteczniejszą metodą zapobiegania nawrotom u młodszych pacjentów z AML, którzy osiągnęli całkowitą remisję. AlloSCT jest wykonywana bezpośrednio po zakończeniu leczenia indukcyjnego i stanowi skuteczny zamiennik dla wielu cykli intensywnej chemioterapii konsolidującej. Ogólnie rzecz biorąc, alloSCT wiążą się z niższym odsetkiem nawrotów, wyższym odsetkiem zgonów spowodowanych leczeniem i większą szansą na wyleczenie w porównaniu z ASCT lub konwencjonalną chemioterapią. (2)
W 1995 roku, konsorcjum ośrodków badawczych opublikowało wyniki dużego badania klinicznego, które porównywało te trzy opcje leczenia w celu ustalenia czy jedna z nich jest lepsza i zidentyfikowania ryzyka związanego z każdą strategią leczenia. W tym badaniu klinicznym opublikowanym w New England Journal of Medicine, pacjenci z AML, którzy byli poniżej 40 roku życia i mieli zgodnego w HLA dawcę z rodzeństwa byli leczeni alloSCT. Pacjenci w wieku poniżej 60 lat bez dawcy allogenicznego byli leczeni albo ASCT, albo konsolidacją intensywnej chemioterapii bez komórek macierzystych. Chorzy leczeni alloSCT lub ASCT mieli większe szanse na wyleczenie niż chorzy otrzymujący konwencjonalną chemioterapię konsolidującą. Ocena po 4 latach od początkowego leczenia wykazała, że pacjenci leczeni allogenicznym przeszczepem szpiku mieli 55% szans na przeżycie bez dowodów nawrotu choroby, a pacjenci leczeni autologicznym przeszczepem szpiku mieli 48% szans na przeżycie bez dowodów nawrotu choroby, w porównaniu z 30% dla pacjentów leczonych konsolidacją konwencjonalnych dawek.
Efekty uboczne wszystkich trzech strategii leczenia były znaczące. Pacjenci leczeni alloSCT częściej umierali z powodu powikłań terapii niż pacjenci leczeni ASDT lub chemioterapią konsolidującą w konwencjonalnej dawce. Śmiertelność związana z leczeniem alloSCT była większa niż śmiertelność zgłaszana w przypadku ASCT i chemioterapii w konwencjonalnej dawce.
To badanie kliniczne wykazało, że leczenie konsolidacyjne AML za pomocą alloSCT i ASCT są standardowymi terapiami dla pacjentów z nowo rozpoznaną AML w całkowitej remisji, ponieważ dają one lepsze wskaźniki wyleczenia w porównaniu z konwencjonalną chemioterapią konsolidacyjną. Od czasu opublikowania tego badania wszystkie trzy metody leczenia stały się bezpieczniejsze.
W podobnym badaniu u dzieci z AML wykazano lepsze wyniki u dzieci otrzymujących przeszczep allogeniczny od zgodnego w układzie HLA dawcy rodzinnego, przy czym około 70% z nich zostało wyleczonych. W przeciwieństwie do wyników u dorosłych, dzieci otrzymujące intensywną chemioterapię mają nieco lepsze wyniki niż dzieci otrzymujące ASCT.
Genomic features of AML Can Predict Success of Stem Cell Transplant.
Profile genomowe mogą być wykorzystywane do klasyfikacji pacjentów według ryzyka nawrotu po przeszczepie, a pacjenci powinni omówić rolę profilowania genomowego ze swoimi lekarzami, aby lepiej zrozumieć rolę przeszczepu w leczeniu ich AML. (3,4)
Badacze francuscy podali, że przeszczepienie allogenicznych komórek macierzystych w pierwszej całkowitej remisji przynosi korzyści pacjentom pośredniego, ale nie dobrego lub niskiego ryzyka z ostrą białaczką szpikową. (3) W przypadku starszych pacjentów z AML, perspektywy powodzenia przeszczepu komórek macierzystych można przewidzieć na podstawie konkretnego zestawu mutacji genetycznych w komórkach białaczki.
Lekarze z Dana-Farber Cancer Institute i innych wiodących ośrodków onkologicznych przeanalizowali próbki AML od 300 pacjentów w wieku 60 lat lub starszych, którzy byli leczeni allogenicznym przeszczepem komórek macierzystych podczas pierwszej remisji w celu określenia, którzy pacjenci prawdopodobnie odniosą korzyści z leczenia przeszczepem komórek macierzystych, jak również tych, którzy mogą odnieść korzyści z alternatywnych strategii przeszczepu.
Wyniki umożliwiły badaczom ustalenie kryteriów dla grup pacjentów o niskim, wysokim i pośrednim ryzyku poprzez obecność lub brak pewnych mutacji w ich komórkach białaczkowych. Stwierdzili, że pacjenci mogą być klasyfikowani, gdzie tylko 5% pacjentów w grupie najwyższego ryzyka przeżyło wolne od białaczki po 3 latach, w porównaniu do 70% tych w grupie najniższego ryzyka. W szczególności
- TP53 lub JAK2, lub FLT3-ITD miały najwyższe ryzyko śmierci lub nawrotu.
- Pacjenci bez mutacji w tych genach, ale mutacje w DNMT3A lub DDX41, lub NPM1 (bez towarzyszącego FLT3-ITD były na niskim ryzyku nawrotu.
- Pacjenci bez mutacji wysokiego lub niskiego ryzyka zostali sklasyfikowani jako osoby o pośrednim ryzyku.
Te ustalenia będą przydatne w przyjmowaniu pacjentów, którzy są w remisji i oferowaniu im najlepszej drogi do wyleczenia. (4)
Allogeneic Stem Cell Transplant for Patients Failing Induction:
Allogeneic stem cell transplantation is the only treatment that can cure patients with AML who never achieve a remission with induction therapy. Jeśli uda się szybko znaleźć dawcę i wykonać przeszczepienie allogeniczne przy pierwszych objawach niepowodzenia indukcji, 20-30% pacjentów można wyleczyć z choroby. Ponieważ u 20-30% pacjentów nie udaje się uzyskać początkowej remisji, a u większości pacjentów leczonych konwencjonalną terapią konsolidującą dochodzi do nawrotu choroby, prawdopodobnie rozsądne jest wykonywanie oznaczeń HLA u wszystkich pacjentów, dzieci i dorosłych, z AML i członków ich rodzin w momencie rozpoznania choroby.
Kombinacyjne schematy kondycjonowania obejmujące fludarabinę-treosulfan (FT), tiotepę-busulfan-fludarabinę (TBF) oraz sekwencyjną fludarabinę, pośrednią dawkę Ara-C, amsakrynę, napromienianie całego ciała/busulfan i cyklofosfamid (FLASMA) wykazały podobną skuteczność, toksyczność i przeżycie u niektórych pacjentów poddawanych przeszczepieniu z powodu białaczki.
Ostatnie wyniki z zastosowaniem komórek macierzystych pobranych z alternatywnych źródeł, takich jak dawcy niespokrewnieni i pępowina, sugerują, że pacjenci z AML, u których zawiodła chemioterapia indukcyjna, mogą zostać wyleczeni za pomocą przeszczepu allogenicznego przy zastosowaniu tego podejścia. U każdego pacjenta, u którego nie udało się uzyskać indukcji remisji i który nie ma odpowiedniego dawcy komórek macierzystych od członka rodziny, należy poszukiwać dawcy niespokrewnionego. Takie poszukiwania powinny być przeprowadzone w momencie rozpoznania u pacjentów z wysokim ryzykiem niepowodzenia leczenia, którzy nie mają odpowiednich dawców rodzinnych. Aby dowiedzieć się więcej, przejdź do strony Dawcy komórek macierzystych.
Przeszczep komórek macierzystych w przypadku nawrotu po całkowitej remisji:
Pacjentów z AML, u których nastąpił nawrót po początkowej całkowitej remisji, można wyleczyć za pomocą allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych. Jeśli allogeniczny przeszczep komórek macierzystych zostanie wykonany przy pierwszym objawie nawrotu lub w drugiej całkowitej remisji, około 20-40% tych pacjentów może zostać wyleczonych, w zależności od ich wieku i źródła dawcy komórek macierzystych.
W 2019 roku opublikowano raport, w którym porównano wyniki schematów kondycjonowania alloSCT u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML. Do analizy włączono łącznie 856 pacjentów w wieku ≥18 lat z pierwotnie oporną AML w pierwszym lub drugim nawrocie, którzy otrzymali FT (n = 113), TBF (n = 112) lub FLASMA (n = 631) jako schemat kondycjonowania do przeszczepienia.
Całkowite remisje w 100. dniu wynosiły 92% wśród pacjentów, którzy otrzymali FT, 80% wśród pacjentów otrzymujących TBF i 88% wśród pacjentów, którzy otrzymali FLASMA. Śmiertelność niezwiązana z nawrotem choroby, częstość występowania nawrotów oraz wskaźniki ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) nie różniły się między 3 grupami leczenia.
Dwuletnie przeżycie całkowite wynosiło 37% w przypadku FT, 24% w przypadku TBF i 34% w przypadku FLAMSA.
Reduced Intensity Transplants (RIT) lub „Mini-allografts”:
Schematy radioterapii i chemioterapii stosowane w alloSCT są bardzo toksyczne i wiążą się z całkowitym zniszczeniem szpiku kostnego. Kilka ośrodków transplantacyjnych oceniło mniej toksyczne schematy przygotowania pacjentów przed alloSCT. Koncepcja polega na wytworzeniu wystarczającej immunosupresji, tak aby układ odpornościowy pacjenta nie atakował komórek nowotworowych, a następnie pobudzeniu przeszczepu do walki z białaczką poprzez infuzję limfocytów dawcy. Nowotwór jest atakowany zarówno immunologicznie, jak i przez leki chemioterapeutyczne.
Badania kliniczne wykazały, że skuteczną eradykację komórek białaczki można osiągnąć za pomocą RIT. Stanowi to potencjalnie nowe podejście do bezpieczniejszego leczenia wielu różnych nowotworów leczonych obecnie za pomocą allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych, w tym AML. Technika ta została obecnie rozszerzona o wykorzystanie niespokrewnionych dawców zgodnych w układzie HLA i ma potencjał, aby uczynić tę terapię szerzej stosowaną. (5,6)
Badacze z Fred Hutchinson Cancer Research Center i kilku ośrodków transplantacyjnych w Stanach Zjednoczonych i Europie przeprowadzili badanie kliniczne w celu oceny allogenicznych przeszczepów komórek macierzystych o zmniejszonej intensywności w leczeniu starszych pacjentów z AML. Do badania włączono 122 pacjentów z medianą wieku 58 lat; najstarszy pacjent miał 74 lata. Ze względu na wiek lub inne istotne schorzenia pacjenci byli leczeni przeszczepem allogenicznym o zmniejszonej intensywności. Wyniki odnotowano przy medianie obserwacji wynoszącej 44 miesiące:
- Przeżycie wolne od nowotworu wynosiło 44% w ciągu 2 lat.
- Przeżycie całkowite wynosiło 48% w ciągu 2 lat.
- Nie było różnicy w wynikach między pacjentami młodszymi i starszymi niż 60 lat.
- Pacjenci w pierwszej remisji (pierwszy raz z niewykrywalnym rakiem bez wcześniejszych nawrotów) mieli całkowite przeżycie 48%, jeśli komórki macierzyste pochodziły od dawcy spokrewnionego i 63%, jeśli komórki macierzyste pochodziły od dawcy niespokrewnionego.
- Śmiertelność nie spowodowana białaczką w ciągu pierwszych 100 dni wynosiła tylko 3%.
Badacze doszli do wniosku, że allogeniczny przeszczep komórek macierzystych o zmniejszonej intensywności, od spokrewnionego lub niespokrewnionego dawcy komórek macierzystych, stanowi skuteczną opcję leczenia dla starszych pacjentów z AML. Takie podejście skutkowało niską śmiertelnością związaną z powikłaniami leczenia. Pacjenci niekwalifikujący się do terapii wysokodawkowej i przeszczepu komórek macierzystych mogą chcieć porozmawiać ze swoim lekarzem na temat indywidualnego ryzyka i korzyści związanych z leczeniem polegającym na przeszczepie o zmniejszonej intensywności. (5)
- Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission. Journal of the American Medical Association. 2009; 301: 2349-2361.
- Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Ealrly allogeneic stem cell transplantation for young adults with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: An intent-to-treat analysis of the long term experience of the BGMT group. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2005;11, number 2, supplement 1:17, abstract number 49.
- Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Treatment of acute myelogenous leukemia with low-dose, total-body, irradiation-based conditioning and hematopoietic cell transplantation from related and unrelated donors. Journal of Clinical Oncology. 2006;23:444-453.
- Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Long-term outcomes among older patients following nonmyeloablative conditioning and allogeneic hematopoietic cell transplantation for advanced hematologic malignancies. JAMA. 2011;306:1874-1883.