tohtori C.D. Buckner päivitetty 11/2019
Akuutti myelooinen leukemia (AML) on parannettavissa oleva syöpä, ja hoitotulokset ovat parantuneet dramaattisesti. Jotta sinulla olisi parhaat mahdollisuudet parantua, on tärkeää ymmärtää käytettävissä olevat hoidot ja se, mitä tarvitaan parhaiden tulosten saavuttamiseksi. Tutkijat ovat oppineet, että paras tapa parantaa AML-potilaita on antaa suuria annoksia kemoterapialääkkeitä lyhyessä ajassa. Konseptina on tappaa leukemiasolut nopeasti ennen kuin ne ehtivät kehittää resistenssiä lääkkeille.
Allogeeninen kantasolusiirto (alloSCT) on yksi tapa antaa hyvin suuria annoksia säteilyä ja/tai sytostaattihoitolääkkeitä lyhyessä ajassa, ja menettely on luonteeltaan kehittyvä ja tekninen. Potilaat, jotka harkitsevat alloSCT:tä AML:n hoitoon, olisi hoidettava suuressa SCT-ohjelmassa parhaiden tulosten saavuttamiseksi. Jos haluat yleiskatsauksen allogeenisen kantasolusiirron prosessista, valitse allogeeninen kantasolusiirto.
AML:n hoito jaetaan kahteen vaiheeseen: remissio-induktioon ja konsolidaatioon/ylläpitoon. Remission induktioon tähtäävää solunsalpaajahoitoa annetaan luuytimen täydellisen remission aikaansaamiseksi. Jos täydellinen remissio saavutetaan eikä muuta hoitoa anneta, yli 90 prosentilla potilaista tauti uusiutuu viikkojen tai kuukausien kuluessa. Leukemian uusiutumisen estämiseksi annetaan intensiivistä hoitoa, jota kutsutaan konsolidaatiohoidoksi, mahdollisimman pian induktiohoidosta toipumisen jälkeen.
Konsolidaatiohoito voidaan toteuttaa useilla intensiivisillä kemoterapiajaksoilla, jotka annetaan lähekkäin, tai yhdellä suuren annoksen kemoterapiajaksolla, johon liittyy autologinen tai allogeeninen kantasolujensiirto.
Allogeenista tai autologista kantasolujensiirtoa olisi harkittava erottamattomana osana hoitosuunnitelmaa kaikille alle 65-vuotiaille potilaille. Tämä voidaan tehdä vain, jos HLA-testi tehdään diagnoosin yhteydessä kantasolujen luovuttajan saatavuuden määrittämiseksi.
Allogeeninen kantasolusiirto alkukonsolidaationa:
Potilaille, joilla on äskettäin diagnosoitu AML ja jotka saavuttavat täydellisen remissiotilan induktiohoidon jälkeen, on perinteisesti suositeltu hoitoa joko suurella annoksella solunsalpaajahoitoa, jota tuetaan allogeenisella HLA:lle sopivalla sisaruksen kantasolusiirrolla, suurella annoksella solunsalpaajahoitoa ja autologisella kantasolusiirrolla, tai useilla tavanomaisen solunsalpaajahoidon hoitojaksoilla, joita annetaan ilman tukirankoja. Potilaat saavat tällä hetkellä jommankumman näistä konsolidaatiohoitostrategioista sen perusteella, miten he kokevat kuhunkin hoitoon liittyvät tulokset, HLA-yhteensopivan sisaruksen kantasoluluovuttajan saatavuuden, lääkärin ennakkoluulot kunkin hoitovaihtoehdon sopivuudesta ja kunkin hoidon maantieteellisen saatavuuden.
AlloSCT konsolidaatiohoitona on ollut tehokkain menetelmä uusiutumien ehkäisemiseksi nuoremmilla AML-potilailla, jotka ovat saavuttaneet täydellisen remission. AlloSCT tehdään välittömästi alkuperäisestä induktiohoidosta toipumisen jälkeen, ja se korvaa tehokkaasti useita intensiivisen kemoterapian konsolidointisyklejä. Yleisesti ottaen alloSCT:hen liittyy alhaisempi uusiutumisprosentti, korkeampi hoitokuolemien määrä ja paremmat mahdollisuudet parantua verrattuna ASCT:hen tai tavanomaiseen kemoterapiaan. (2)
Vuonna 1995 tutkimuskeskusten yhteenliittymä julkaisi tulokset laajasta kliinisestä tutkimuksesta, jossa verrattiin näitä kolmea hoitovaihtoehtoa sen selvittämiseksi, oliko jompikumpi niistä parempi, ja kuhunkin hoitostrategiaan liittyvien riskien tunnistamiseksi. Tässä New England Journal of Medicine -lehdessä julkaistussa kliinisessä tutkimuksessa alle 40-vuotiaita AML-potilaita, joilla oli HLA-yhteensopiva sisarusluovuttaja, hoidettiin alloSCT:llä. Alle 60-vuotiaita potilaita, joilla ei ollut allogeenista luovuttajaa, hoidettiin joko ASCT:llä tai muilla kuin kantasoluilla tuetulla intensiivisellä solunsalpaajahoidolla. AlloSCT:llä tai ASCT:llä hoidetut potilaat paranivat taudistaan todennäköisemmin kuin potilaat, jotka saivat tavanomaisen annoksen konsolidoivaa kemoterapiaa. Arviointi neljän vuoden kuluttua alkuhoidosta osoitti, että allogeenisella luuydinsiirrolla hoidetuilla potilailla oli 55 prosentin mahdollisuus olla elossa ilman merkkejä taudin uusiutumisesta, ja autologisella luuydinsiirrolla hoidetuilla potilailla oli 48 prosentin mahdollisuus olla elossa ilman merkkejä taudin uusiutumisesta, kun taas tavanomaisen annoksen konsolidaatiokonsolidaatiokäsittelyllä hoidetuilla potilailla vastaava osuus oli 30 prosenttia.
Kaikkiin kolmeen hoitostrategiaan liittyneet haittavaikutukset olivat merkittäviä. AlloSCT:llä hoidetut potilaat kuolivat todennäköisemmin hoidon komplikaationa kuin ASDT:llä tai tavanomaisen annoksen konsolidoivalla kemoterapialla hoidetut potilaat. AlloSCT:n hoitoon liittyvä kuolleisuus oli suurempi kuin ASCT:n ja tavanomaisen annoksen kemoterapian yhteydessä raportoitu kuolleisuus.
Tämä kliininen tutkimus osoitti, että AML:n konsolidaatiohoito alloSCT:llä ja ASCT:llä ovat tavanomaisia hoitomuotoja potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu täydellisessä remissiossa oleva AML ja joilla on tavanomaiseen konsolidaatiokemoterapiaan verrattuna paremmat paranemisasteet. Tämän tutkimuksen julkaisemisen jälkeen kaikki kolme hoitomenetelmää ovat muuttuneet turvallisemmiksi.
Vaikutteinen tutkimus AML:ää sairastavilla lapsilla osoitti, että HLA-yhteensopivalta sukulaisluovuttajalta allogeenista elinsiirtoa saavien lasten hoitotulokset olivat paremmat, ja noin 70 prosenttia heistä parani. Toisin kuin aikuisilla saadut tulokset, intensiivistä solunsalpaajahoitoa saavien lasten tulokset ovat hieman paremmat kuin ASCT:tä saavien lasten.
AmL:n genomiset piirteet voivat ennustaa kantasolusiirron onnistumista.
Genomisia profiileja voidaan käyttää potilaiden luokitteluun uusiutumisriskin mukaan elinsiirron jälkeen, ja potilaiden olisi keskusteltava lääkäreidensä kanssa genomisten profiilien merkityksestä, jotta he ymmärtäisivät paremmin elinsiirron roolin AML:nsä hoidossa. (3,4)
Ranskalaiset tutkijat ovat raportoineet, että allogeeniset kantasolusiirrot ensimmäisessä täydellisessä remissiossa hyödyttävät akuuttia myelooista leukemiaa sairastavia potilaita, joilla on keskitason riski, mutta eivät hyvän tai huonon riskin potilaita. (3) Iäkkäiden AML-potilaiden kohdalla kantasolusiirron onnistumismahdollisuuksia voidaan ennustaa leukemiasoluissa olevien erityisten geneettisten mutaatioiden perusteella.
Dana-Farber Cancer Instituten ja muiden johtavien syöpäkeskusten lääkärit analysoivat 300:lta 60-vuotiaalta tai sitä vanhemmalta potilailta otettuja AML-näytteitä, joita oli hoidettu allogeenisella kantasolusiirrolla ensimmäisen remissioprosessin aikana, määrittääkseen, mitkä potilaat hyötyvät todennäköisesti hoidosta, joka toteutetaan kantasolusiirroilla, sekä ne potilaat, jotka saattaisivat hyötyä vaihtoehtoisista siirrostrategioista.
Tulosten avulla tutkijat pystyivät laatimaan kriteerit matalan, korkean ja keskitason riskiryhmille sen perusteella, onko heidän leukemiasoluissaan tiettyjä mutaatioita vai ei. He havaitsivat, että potilaat voitiin luokitella siten, että korkeimman riskiryhmän potilaista vain 5 prosenttia selvisi leukemiasta vapaana kolmen vuoden kuluttua, kun taas matalimman riskiryhmän potilaista 70 prosenttia. Erityisesti
- TP53:n tai JAK2:n tai FLT3-ITD:n riski kuolla tai uusiutua oli suurin.
- Potilailla, joilla ei ollut mutaatioita näissä geeneissä, mutta mutaatioita joko DNMT3A:ssa tai DDX41:ssä tai NPM1:ssä (ilman FLT3-ITD:tä), oli matala uusiutumisriski.
- Potilaat, joilla ei ollut korkean tai matalan riskin mutaatioita, luokiteltiin keskisuuren riskin potilaiksi.
Nämä havainnot ovat hyödyllisiä, kun otetaan mukaan remissiossa olevia potilaita ja tarjotaan heille parasta tietä kohti parantumista. (4)
Allogeeninen kantasolusiirto induktiohoidon epäonnistuneille potilaille:
Allogeeninen kantasolusiirto on ainoa hoito, jolla voidaan parantaa AML-potilaat, jotka eivät koskaan saavuta remissiota induktiohoidolla. Jos luovuttaja löydetään nopeasti ja allogeeninen elinsiirto tehdään induktiohoidon epäonnistumisen ensimmäisten merkkien ilmaantuessa, 20-30 % potilaista voi parantua taudistaan. Koska 20-30 %:lla potilaista ei saavuteta alkuperäistä remissiota ja koska suurin osa tavanomaisella konsolidaatiohoidolla hoidetuista potilaista sairastuu uudelleen, on luultavasti viisasta, että HLA-tyypin määritys tehdään kaikille AML:ää sairastaville potilaille, lapsille ja aikuisille, ja heidän perheenjäsenilleen diagnoosin yhteydessä.
Kombinaatiohoitojärjestelyt, jotka koostuvat fludarabiini-treosulfaanista (FT), tiotepa-busulfaani-fludarabiinista (TBF) ja peräkkäisestä fludarabiinista, väliannoksen Ara-C:stä, amsakriinista, kokovartalosäteilytyksestä/busulfaanista ja syklofosfamidista, osoittivat samankaltaista tehoa, myrkyllisyyttä ja eloonjäämisaikaa tietyillä potilailla, joille tehtiin leukemian vuoksi elinsiirto.
Uudet tulokset, joissa käytettiin vaihtoehtoisista lähteistä, kuten sukulaisilta luovuttajilta ja napanuorasta, kerättyjä kantasoluja, viittaavat siihen, että AML-potilaat, joiden induktiosytostaattihoito ei ole tuottanut tulosta, voidaan tällä lähestymistavalla parantaa allogeenisella siirrolla. Kaikille potilaille, joilla remissio-induktio ei onnistu ja joilla ei ole sopivaa perheenjäsenten kantasoluluovuttajaa, olisi etsittävä sukuun kuulumaton luovuttaja. Tällainen haku olisi tehtävä jo diagnoosin yhteydessä potilaille, joilla on suuri riski hoidon epäonnistumiseen ja joilla ei ole sopivaa sukulaisluovuttajaa. Jos haluat lisätietoja, siirry osoitteeseen kantasoluluovuttajat.
Kantasolusiirto täydellisen remission jälkeisen relapsin yhteydessä:
Potilaat, joilla on AML, joka relapsoituu alkuperäisen täydellisen remission jälkeen, voidaan parantaa allogeenisella kantasolusiirrolla. Jos allogeeninen kantasolusiirto tehdään ensimmäisten uusiutumisen merkkien ilmaantuessa tai toisen täydellisen remissiohetken aikana, noin 20-40 % näistä potilaista voi parantua iästä ja kantasolujen luovuttajalähteestä riippuen.
Vuonna 2019 julkaistiin raportti, jossa verrattiin alloSCT-kontrastoitumishoitohoitojen tuloksia potilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen AML. Analyysiin otettiin mukaan yhteensä 856 ≥18-vuotiasta potilasta, joilla oli primaarinen refraktorinen AML ensimmäisessä tai toisessa relapsissa ja jotka saivat FT:n (n = 113), TBF:n (n = 112) tai FLASMA:n (n = 631) ehdollistavana siirtohoitona.
Täydellisen remissiopotilaan osuus 100. päivänä oli FT:tä saaneilla potilailla 92 %, TBF:ää saaneilla potilailla 80 % ja FLASMA:a saaneilla potilailla 88 %. Muiden kuin relapsien kuolleisuus, relapsien ilmaantuvuus sekä akuutin ja kroonisen graft-versus-host-taudin (GVHD) esiintyvyys eivät eronneet 3 hoitoryhmän välillä.
Kahden vuoden kokonaiselossaololuvut olivat FT:n osalta 37 %, TBF:n osalta 24 % ja FLAMSA:n osalta 34 %.
Vähennetyn intensiteetin elinsiirrot (RIT) tai ”mini-allografiat”:
AlloSCT:ssä käytetyt säteily- ja solunsalpaajahoitoohjelmat ovat hyvin toksisia, ja niihin liittyy luuytimen täydellinen tuhoutuminen. Useat elinsiirtokeskukset ovat arvioineet vähemmän toksisia hoitoja potilaiden valmistelemiseksi ennen alloSCT:tä. Konseptina on tuottaa riittävä immunosuppressio, jotta potilaan immuunijärjestelmä ei hyökkää syöpäsolujen kimppuun, ja sitten saada siirre taistelemaan leukemiaa vastaan luovuttajan lymfosyyttien infuusion avulla. Syöpää vastaan hyökätään sekä immunologisesti että kemoterapialääkkeiden avulla.
Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että leukemiasolujen onnistunut hävittäminen voidaan saavuttaa RIT:llä. Tämä on potentiaalinen uusi lähestymistapa useiden nykyisin allogeenisella kantasolusiirrolla hoidettavien syöpien, myös AML:n, turvallisempaan hoitoon. Tekniikkaa on nyt laajennettu siten, että siinä voidaan käyttää myös muita kuin sukua olevia HLA-luovuttajia, ja sen avulla tätä hoitoa voidaan soveltaa laajemmin. (5,6)
Fred Hutchinson Cancer Research Centerin ja useiden Yhdysvalloissa ja Euroopassa sijaitsevien elinsiirtokeskusten tutkijat tekivät kliinisen tutkimuksen, jossa arvioitiin vähennetyn intensiteetin allogeenisia kantasolusiirtoja iäkkäiden AML-potilaiden hoidossa. Tutkimukseen osallistui 122 potilasta, joiden keski-ikä oli 58 vuotta; vanhin potilas oli 74-vuotias. Iän tai muiden merkittävien sairauksien vuoksi potilaita hoidettiin supistetun intensiteetin allogeenisella siirrolla. Tulokset kirjattiin 44 kuukauden mediaaniseurannassa:
- Syövästä vapaa eloonjääminen oli 44 % kahden vuoden kuluttua.
- Kokonaiseloonjääminen oli 48 % kahden vuoden kuluttua.
- Tuloksissa ei ollut eroa nuorempien tai yli 60-vuotiaiden potilaiden välillä.
- Ensimmäisessä remissiossa olevien potilaiden (ensimmäistä kertaa havaitsematta jäänyt syöpä ilman aiempia uusiutumia) kokonaiselossaoloaika oli 48 %, jos kantasolut olivat peräisin sukulaisluovuttajalta, ja 63 %, jos kantasolut olivat peräisin sukuun kuulumattomalta luovuttajalta.
- Kuolleisuus, joka ei johtunut leukemiasta ensimmäisten 100 päivän aikana, oli vain 3 %.
Tutkijat päättelivät, että vähennetyn intensiteetin allogeeninen kantasolusiirto joko sukulaiselta tai ei-sukulaiselta kantasolujen luovuttajalta tarjoaa tehokkaan hoitovaihtoehdon iäkkäille AML-potilaille. Tämä lähestymistapa johti vähäiseen hoitokomplikaatioihin liittyvään kuolleisuuteen. Potilaat, jotka eivät sovellu suurten annosten hoitoon ja kantasolusiirtoon, voivat halutessaan keskustella lääkärinsä kanssa yksilöllisistä riskeistä ja hyödyistä, joita heille koituu hoidosta, joka koostuu vähennetyn intensiteetin siirrosta. (5)
- Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogeeninen kantasolusiirto akuutin myelooisen leukemian hoidossa ensimmäisessä täydellisessä remissiossa. Journal of the American Medical Association. 2009; 301: 2349-2361.
- Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Ealrly allogeeninen kantasolusiirto nuorille aikuisille, joilla on akuutti myeloblastinen leukemia ensimmäisessä täydellisessä remissiossa: BGMT-ryhmän pitkäaikaisen kokemuksen intent-to-treat-analyysi. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2005;11, number 2, supplement 1:17, abstract number 49.
- Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, ym. Akuutin myelogeenisen leukemian hoito matala-annoksisella, koko kehon säteilytykseen perustuvalla hoidolla ja sukulaisilta ja sukuun kuulumattomilta luovuttajilta saaduilla hematopoieettisilla solusiirroilla. Journal of Clinical Oncology. 2006;23:444-453.
- Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE ym. iäkkäiden potilaiden pitkäaikaistulokset pitkälle edenneiden hematologisten pahanlaatuisten sairauksien hoidossa ei-myeloablatiivisen hoidon ja allogeenisen hematopoieettisten solujen siirron jälkeen. JAMA. 2011;306:1874-1883.