Forscher des MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas haben eine hartnäckige Untergruppe von Immunmakrophagen identifiziert, die die Behandlung von Glioblastomen mit einer Anti-PD-1-Checkpoint-Blockade vereiteln und damit ein neues potenzielles Ziel für die Behandlung des fast immer tödlich verlaufenden Hirntumors darstellen.
Die in Nature Medicine veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass Makrophagen in hohem Maße CD73 exprimieren, ein Oberflächenenzym, das ein wichtiger Bestandteil eines immunsuppressiven molekularen Weges ist. Das starke Vorhandensein der CD73-Makrophagen war unter den fünf von den Forschern analysierten Tumortypen einzigartig für das Glioblastom.
„Durch die Untersuchung der Immunmikroumgebung bei verschiedenen Tumortypen haben wir eine rationale Kombinationstherapie für das Glioblastom gefunden“, sagt Erstautorin SangeetaGoswami, M.D.,
Klinische Studie zur Immuntherapie des Glioblastoms geplant
Nachdem die Forscher das Vorhandensein der Zellen in menschlichen Tumoren nachgewiesen und sie mit einer geringeren Überlebensrate in Verbindung gebracht hatten, übertrugen sie ihre Hypothese auf ein Mausmodell des Glioblastoms. Sie fanden heraus, dass die Kombination von Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Immuntherapien in CD73-Knockout-Mäusen das Tumorwachstum unterdrückt und die Überlebensrate erhöht.
„Wir arbeiten mit Pharmaunternehmen zusammen, die Wirkstoffe entwickeln, die auf CD73 abzielen, um eine klinische Studie zum Glioblastom in Kombination mit Anti-PD-1- und Anti-CTLA-4-Checkpoint-Inhibitoren durchzuführen“, sagt Padmanee Sharma, M.D., Dr. PadmaneeSharma, Professor für Medizinische Onkologie und Immunologie des Urogenitaltrakts.
Sharma und seine Kollegen verfolgen einen Ansatz, den sie als Reversetranslation bezeichnen. Anstatt Hypothesen anhand von Zelllinien- und Tiermodellexperimenten zu entwickeln, die dann auf klinische Studien am Menschen übertragen werden, beginnt das Team mit der Analyse menschlicher Tumore, um Hypothesen zu entwickeln, die im Labor getestet werden, in der Hoffnung, die Ergebnisse dann in klinische Studien am Menschen einfließen zu lassen.
Um die Immuntherapie effektiver auf mehr Krebsarten auszudehnen, so Sharma, müssen die Forscher erkennen, dass sich die Mikroumgebung des Immunsystems von Krebs zu Krebs unterscheidet. „Wenn man versteht, was in den Immunnischen Nischen bei verschiedenen Krebsarten anders ist, erhält man Hinweise und Ziele für die Behandlung von Tumoren“, sagt Sharmasay. „
Das Team hat die Population der CD73-positiven Makrophagen im Rahmen eines Projekts zur Charakterisierung von Immunzellen in fünf Tumorarten mit CyTOF-Massenzytometrie und Einzelzell-RNA-Sequenzierung aufgespürt. Sie analysierten 94 menschliche Tumore aus den Bereichen Glioblastom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs sowie Nieren-, Prostata- und Darmkrebs, um Cluster von Immunzellen zu charakterisieren.
CD73-Zellen in Verbindung mit kürzerem Überleben
Das überraschendste Ergebnis war ein Metacluster von Immunzellen, das überwiegend bei den 13 Glioblastom-Tumoren gefunden wurde. Die Zellen in diesem Cluster exprimierten CD68, einen Marker für Makrophagen, Zellen des Immunsystems, die entweder die Immunantwort unterstützen oder unterdrücken. Der CD68-Metacluster wies auch hohe Konzentrationen von CD73 und anderen immunhemmenden Molekülen auf. Das Team bestätigte diese Befunde in neun weiteren Glioblastomen.
Die Einzelzell-RNA-Sequenzierung identifizierte eine immunsuppressive Genexpressionssignatur, die mit den hoch-CD73-exprimierenden Makrophagen assoziiert ist. Eine verfeinerte Gensignatur für die Zellen wurde anhand von 525 Glioblastom-Proben aus dem Cancer Genome Atlas ausgewertet und war mit einem verringerten Überleben verbunden.
Das Team führte eine CyTOF-Massenzytometrie-Cluster-Analyse bei fünf Glioblastom-Tumoren, die mit dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab behandelt wurden, und sieben unbehandelten Tumoren durch. Sie identifizierten dreiCD73-exprimierende Makrophagen-Cluster, die trotz Pembrolizumab-Behandlung bestehen blieben.
Sharma und Kollegen stellen fest, dass das Vorhandensein von CD73-exprimierenden Makrophagen wahrscheinlich zum Ausbleiben der tumorabtötenden T-Zell-Antworten und zum schlechten klinischen Ergebnis beitrug.
Kombination verlängert Überleben bei Mäusen
Ein Mausmodell des Glioblastoms zeigte, dass das Ausschalten von CD73 allein das Tumorwachstum verringerte und das Überleben verlängerte.
Das Team behandelte Mäuse entweder mit PD-1-Inhibitoren oder einer Kombination aus PD-1- und CTLA-4-Immuncheckpoint-Inhibitoren. Mäuse mit intaktem CD73, die mit der Kombination behandelt wurden, überlebten länger als unbehandelte Mäuse, während Mäuse, bei denen CD73 ausgeschaltet wurde, sogar noch länger nach der Kombinationstherapie lebten. Es gab keinen Überlebensvorteil durch Anti-PD-1 allein.
„Auf der Grundlage unserer Daten und früherer Studien schlagen wir eine Kombinationstherapiestrategie vor, die auf CD73 plus eine duale Blockade von PD-1 undCTLA-4 abzielt“, schließt das Team in dem Papier und merkt an, dass Anti-CD73-Antikörper in frühen Studien vielversprechende Ergebnisse geliefert haben.
Co-Autoren mit Goswami und Sharma sind Swetha Anandhan vonGenitourinary Medical Oncology; Sreyashi Basu, Ph.D., Irina Fernandez, Ph.D., Luis Vence, Ph.D., Jorge Blando, Ph.D., Hao Zhao, Ph.D., Shalini Singh Yadav, Ph.D., und Jim Allison, Ph.D., von der Immuntherapie-Plattform von MDAnderson; Martina Ott, Ph.D., Ling Kong, Ph.D., und Amy Heimberger, M.D., von der Neurochirurgie; John de Groot, M.D., von der Neuro-Onkologie; Boris Sepesi, M.D., von der Thorax- und Herz-Kreislauf-Chirurgie: Dr. Michael Overman und Dr. Scott Kopetz von GIMedical Oncology; Dr. Thomas Walle vom National Center for Tumor Diseases in Heidelberg, Deutschland; Andrew Cornish und Dr. Dana Pe’er vom Computational and Systems Biology Program am Sloan-Kettering Institute, New York. Anandhan ist Doktorand an der MDAnderson/UTHealth Graduate School of Biomedical Sciences.
Diese Forschung wurde von der ImmunotherapyPlatform of MD Anderson’sMoon Shots Program® unterstützt und durch MD Anderson’s GlioblastomaMoon Shot® und LungCancer Moon Shot® sowie durch Zuschüsse des National CancerInstitute of the National Institutes of Health (CA1208113,P30CA016672) und NCI Cancer Center Support Grant (CA016672) finanziert. Sharma und Allison sind Mitglieder des Parker Institute for Cancer Immunotherapy.