VAROVÁNÍ
Vloženo jako součást oddílu OPATŘENÍ.
PŘEDPISY
Mléčná acidóza/těžká hepatomegalie se steatózou
Mléčná acidóza a těžká hepatomegalie se steatózou,včetně fatálních případů, byly hlášeny při použití nukleosidových analogůsamostatně nebo v kombinaci, včetně stavudinu a jiných antiretrovirotik.Ačkoli relativní četnost výskytu laktátové acidózy nebyla hodnocena vprospektivních dobře kontrolovaných studiích, longitudinální kohortové a retrospektivnístudie naznačují, že tato vzácná příhoda může být častěji spojena s antiretrovirovými kombinacemi obsahujícími stavudin. Rizikovými faktory mohou být ženské pohlaví, obezita a dlouhodobá expozice nukleosidům. Fatální laktátová acidóza byla hlášena u těhotných osob, které dostávaly kombinaci stavudinu a didanosinu s jinými antiretrovirovými přípravky. Současné podávání přípravku ZERIT a didanosinu je kontraindikováno .
Zvláštní opatrnosti je třeba dbát při podávání přípravku ZERIT pacientům se známými rizikovými faktory jaterního onemocnění; případy laktátové acidózy však byly hlášeny i u pacientů bez známých rizikových faktorů. Generalizovaná únava, zažívací příznaky (nevolnost, zvracení, bolesti břicha a nevysvětlitelný úbytek hmotnosti); respirační příznaky (tachypnoe adyspnoe); nebo neurologické příznaky, včetně motorické slabosti, mohou svědčit o rozvoji symptomatickéhyperlaktatemie nebo syndromu laktátové acidózy.
Léčba přípravkem ZERIT by měla být přerušena u každého pacienta, u kterého se objeví klinické nebo laboratorní nálezy svědčící pro symptomatickou hyperlaktatémii, laktátovou acidózu nebo výraznou hepatotoxicitu (která může zahrnovat hepatomegalii a steatózu i při absenci výrazného zvýšení transamináz).U pacientů s potvrzenou laktátovou acidózou je třeba zvážit trvalé přerušení podávání přípravku ZERIT.
Jaterní toxicita
Bezpečnost a účinnost přípravku ZERIT nebyla u pacientů infikovaných HIV s významným základním onemocněním jater stanovena.Během kombinované antiretrovirové léčby mají pacienti s preexistující jaternídysfunkcí, včetně chronické aktivní hepatitidy, zvýšenou frekvenci abnormalit jaterních funkcí, včetně závažných a potenciálně fatálních hepatálníchnežádoucích příhod, a měli by být sledováni podle standardních postupů. Pokud se u takových pacientů objeví důkazy o zhoršení jaterního onemocnění, je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby.
Hepatotoxicita a jaterní selhání s následkem smrtibyly hlášeny během postmarketingového sledování u pacientů infikovaných HIVléčených hydroxyureou a jinými antiretrovirovými přípravky.
Fatální jaterní příhody byly nejčastěji hlášeny u pacientůléčených kombinací hydroxyurey, didanosinu a stavudinu.Současné podávání přípravku ZERIT a didanosinu je kontraindikováno a kombinaci přípravku ZERIT a hydroxyurey je třeba se vyhnout .
Použití s režimy založenými na interferonu a ribavirinu
Studie in vitro ukázaly, že ribavirin může snížit fosforylaci pyrimidinových nukleosidových analogů, jako je stavudin. Přestože při současném podávání ribavirinu se stavudinem u pacientů infikovaných HIV-1/HCV nebyly pozorovány žádné důkazy o farmakokinetické nebo farmakodynamické interakci (např. ztráta HIV-1/HCVvirologické suprese) , u pacientů infikovaných HIV-1/HCV, kteří dostávali kombinovanou antiretrovirovou léčbu HIV-1 a interferon a ribavirin, došlo k jaterní dekompenzaci (u některých fatální). Pacienti, kteří dostávají interferon s ribavirinem astavudinem nebo bez nich, by měli být pečlivě sledováni z hlediska toxicity spojené s léčbou,zejména jaterní dekompenzace. Přerušení podávání stavudinu by se mělo zvážit, pokud je to z lékařského hlediska vhodné. Snížení dávky nebo přerušení léčby interferonem, ribavirinem nebo obojím by mělo být zváženo také v případě, že jsou pozorovány zhoršující se klinickétoxicity, včetně jaterní dekompenzace (např. Child-Pugh>6) (viz úplná preskripční informace pro interferon a ribavirin).
Neurologické příznaky
Motorická slabost byla vzácně hlášena u pacientůpřijímajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu včetně přípravku ZERIT. Většina těchto případů se vyskytla v souvislosti s laktátovou acidózou. Vývoj motorickéslabosti může napodobovat klinický obraz Guillainova-Barrého syndromu(včetně respiračního selhání). Pokud se motorická slabost rozvine, je třeba léčbu přípravkem ZERIT přerušit. Příznaky mohou pokračovat nebo se zhoršit po přerušení léčby.
U pacientů léčených přípravkem ZERIT byla hlášena periferní senzorická neuropatie, která se projevuje necitlivostí,brněním nebo bolestí rukou nebo nohou. Periferní neuropatie, která může být závažná, souvisí s dávkou a častěji se vyskytuje u pacientů s pokročilým onemocněním HIV-1, s anamnézou periferní neuropatie nebo u pacientů užívajících jiné léky, které byly spojeny s neuropatií .
Pacienti by měli být sledováni kvůli rozvoji periferní neuropatie. Periferní neuropatie související se stavudinem může odeznít, pokud je léčba okamžitě ukončena. Pokud se periferní neuropatie vyvine trvale, je třeba zvážit ukončení podávání přípravku ZERIT. V některých případech se mohou příznaky po přerušení léčby dočasně zhoršit.
Pankreatitida
Fatální i nefatální pankreatitida se vyskytla během léčby, kdy byl ZERIT součástí kombinovaného režimu, který zahrnoval didanosin, a to jak u pacientů naivních, tak u pacientů se zkušeností s léčbou, bez ohledu na stupeň imunosuprese. Kombinace přípravku ZERIT a jakýchkoli jiných látek, které jsou toxické pro pankreas, by měla být u pacientů s podezřením na pankreatitidu pozastavena. Současné podávání přípravku ZERIT a didanosinu je kontraindikováno . K opětovnému nasazení přípravku ZERIT po potvrzení diagnózypankreatitidy je třeba přistoupit se zvláštní opatrností a pečlivým sledováním pacienta.
Lipoatrofie
V randomizovaných kontrolovaných studiích u pacientů, kteří nebyli léčeni, se klinická lipoatrofie vyvinula u vyššího podílu pacientůléčených stavudinem ve srovnání s jinými nukleosidy (tenofovirem nebo abakavirem).Skenování pomocí duální energetické rentgenové absorpciometrie (DEXA) prokázalo celkový úbytek tuku na končetinách u pacientů léčených stavudinem ve srovnání s nárůstem tuku na končetinách nebo bez nárůstu u pacientů léčených jinými nukleosidy (abakavirem, tenofovirem nebo zidovudinem).Výskyt a závažnost lipoatrofie se u režimů obsahujících stavudin v průběhu času kumulují. V klinických studiích vedl přechod ze stavudinu na jiné nukleosidy (tenofovir nebo abakavir) k nárůstu tuku na končetinách při mírném až žádném zlepšení klinické lipoatrofie.
Pacienti, kteří dostávají přípravek ZERIT, by měli být sledováni z hlediska příznaků nebo známek lipoatrofie a dotazováni na tělesné změny související s lipoatrofií. Vzhledem k možným rizikům používání přípravku ZERIT, včetně lipoatrofie, by mělo být u každého pacienta provedeno posouzení poměru přínosu a rizika a mělo by být zváženo použití alternativního antiretrovirotika.
Syndrom imunitní rekonstituce
U pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou léčbou, včetně přípravku ZERIT, byl hlášen syndrom imunitní rekonstituce.Během počáteční fáze kombinované antiretrovirové léčby se u pacientů, jejichž imunitní systém reaguje, může vyvinout zánětlivá reakce na indolentní nebo reziduální oportunní infekce (jako je infekce Mycobacterium avium,cytomegalovirus, Pneumocystis jiroveci pneumonie (PCP) nebo tuberkulóza), což může vyžadovat další vyšetření a léčbu.
Byly hlášeny také případy autoimunitních poruch (jako je Gravesova choroba,polymyozitida a Guillainův-Barrého syndrom), které se objevují v rámci imunitní rekonstituce; doba do nástupu je však variabilnější a může se objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.
Informace pro pacienty
Poradí pacientovi, aby si přečetl příbalovou informaci schválenou FDA (Průvodce léky).
Mléčná acidóza
Informujte pacienty o důležitosti včasného rozpoznání příznaků symptomatické hyperlaktatemie nebo syndromu mléčné acidózy, které zahrnují nevysvětlitelný úbytek hmotnosti, břišní diskomfort, nevolnost, zvracení, únavu, dušnost a motorickou slabost. Pacienti, u kterých se tyto příznaky objeví, by měli okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. může být nutné přerušení léčby přípravkem ZERIT. Upozorněte těhotné osoby na možné riziko syndromu laktátové acidózy/syndromu jaterní steatózy .
Jaterní toxicita
Informujte pacienty, že u pacientů léčených přípravkem ZERIT v kombinaci s didanosinem a hydroxyureou se může vyskytnout hepatotoxicita, která může být fatální. ZERIT je kontraindikován v kombinaci s didanosinem .vyhněte se současnému podávání přípravku ZERIT s hydroxyureou .
Periferní neuropatie
Informujte pacienty, že důležitou toxicitou přípravku ZERIT je periferní neuropatie. Upozorněte pacienty, že periferní neuropatie se projevuje necitlivostí, brněním nebo bolestí rukou nebo nohou a že tyto příznaky by měli hlásit svým lékařům. Poučte pacienty, že periferní neuropatie se vyskytuje nejčastěji u pacientů s pokročilým onemocněním HIV-1 nebo s periferní neuropatií v anamnéze a že v případě rozvoje toxicity může být nutné přerušení podávání přípravku ZERIT.
Instruujte pečovatele o malé děti, kterým je podáván přípravek ZERIT, ohledně zjišťování a hlášení periferní neuropatie .
Pankreatitida
Informujte pacienty, že u pacientů léčených kombinací přípravku ZERITa didanosinu se může vyskytnout zvýšené riziko pankreatitidy,která může být fatální. ZERIT je v kombinaci s didanosinem kontraindikován .pečlivě sledujte pacienty, zda se u nich neobjeví příznaky pankreatitidy, jako jsou silné bolesti břicha, nevolnost a zvracení a horečka.
Instruujte pacienty, aby se při užívání přípravku ZERIT vyhýbali alkoholu.alkohol může u pacienta zvýšit riziko pankreatitidy nebo poškození jater .
Lipoatrofie
Informujte pacienty, že úbytek tělesného tuku (např. v důsledku ztráty hmotnosti) může vést k poškození jater, úbytek tuku z rukou, nohou nebo obličeje) se může vyskytnout u jedinců, kteří dostávají přípravek ZERIT. Monitorujtepacienty užívající přípravek ZERIT z hlediska klinických příznaků a symptomů lipoatrofie. pacienti by měli být rutinně dotazováni na tělesné změny související s lipoatrofií .
Těhotenský registr
Informujte pacientky, že existuje antiretrovirový těhotenský registr pro sledování výsledků těhotných osob vystavených přípravku ZERIT u plodu .
Kojení
Doporučte matkám s HIV-1, aby nekojily, protože HIV-1 se může přenést na dítě v mateřském mléce .
Sacharóza v přípravku ZERIT pro perorální roztok
Informujte pacienty s diabetem, že přípravek ZERIT pro perorální roztok obsahuje 50 mg sacharózy na ml.
Informace o dávkování
Poučte pacienty, aby nevynechali dávku, ale pokud se tak stane,měli by přípravek ZERIT užít co nejdříve.
Informujte pacienty, že je důležité užívat přípravek ZERIT podle pravidelného dávkovacího schématu a nevynechávat dávky, protože to může vést k rozvoji rezistence.
Pacienty je třeba poučit, že pokud užijí příliš mnoho přípravkuZERIT, měli by ihned kontaktovat toxikologické středisko nebo pohotovost.
Neklinická toxikologie
Karcinogeneze, mutageneze, poškození fertility
V dvouletých studiích karcinogenity na myších a potkanech byl stavudin nekarcinogenní v dávkách, které vytvářely expozici (AUC) 39, resp. 168násobek expozice člověka při doporučené klinické dávce.Benigní a maligní nádory jater u myší a potkanů a maligní nádory močového měchýře u potkaních samců se vyskytly při expozici 250násobku (myši) a 732násobku (potkani) lidské expozice při doporučené klinické dávce.
Stavudin nebyl mutagenní v Amesově testu, testu reverzní mutace E. coli ani v testu dopředné mutace genů savčích buněk CHO/HGPRT s metabolickou aktivací a bez ní. Stavudin poskytl pozitivní výsledky v testech klastogeneze lidských lymfocytů a myších fibroblastů in vitro a v testu mikrojader myší in vitro. V testech in vitro stavudin zvýšil četnost chromozomových aberací v lidských lymfocytech (koncentrace 25 až 250 μg/ml, bez metabolické aktivace) a zvýšil četnost transformovaných ložisek v buňkách myších fibroblastů (koncentrace 25 až 2500 μg/ml, s metabolickou aktivací i bez ní). V mikrojaderném testu in vivo byl stavudin klastogenní v buňkách kostní dřeně po perorálním podávání stavudinu myším v dávkách 600 až 2000 mg/kg/den po dobu 3 dnů.
U potkanů nebyly pozorovány žádné známky zhoršené plodnosti při expozici (na základě AUC) až do 137násobku lidské expozice při RHD.
Použití u specifických populací
Těhotenství
Registr expozice těhotenství
Existuje registr expozice těhotenství, který sleduje výsledky těhotenství u osob vystavených přípravku ZERIT během těhotenství. Zdravotnickým pracovníkům se doporučuje, aby registrovali pacientky na telefonním čísle registru antiretrovirálních těhotenství (APR) 1-800-258-4263.
Souhrn rizik
U těhotných osob, které dostávaly kombinaci stavudinu a didanosinu s jinými antiretrovirálními přípravky, byla hlášena smrtelná laktátová acidóza. Není jasné, zda těhotenství zvyšuje riziko syndromu laktátové acidózy/jaterní steatózy hlášené u netěhotných jedincůpřijímajících nukleosidová analoga . Kombinace přípravku ZERIT a didanosinu je kontraindikována .
Prospektivní údaje o těhotenství z APR nejsou dostatečné pro adekvátní posouzení rizika závažných vrozených vad, potratu nebo nepříznivých vývojových výsledků. Dostupné údaje z APR neukazují žádné zvýšení celkovéhorizika závažných vrozených vad ve srovnání s 2,7 % v referenční populaci v USA v rámci programu Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program (MACDP). Míra potratovosti není v APR uváděna. V celkové populaci USA je odhadované riziko potratu v pozadí u klinicky uznaných těhotenství 15 až 20 %.
V reprodukčních studiích na zvířatech nebyly při perorálním podávání stavudinu v klinicky relevantních expozicích pozorovány žádné nežádoucí vývojové účinky. U potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné vývojové toxicity při systémových expozicích 112krát (AUC), resp. 183krát (Cmax) vyšších, než jsou expozice u lidí při doporučené dávce přípravku ZERIT pro člověka (RHD) (viz údaje).
Klinické úvahy
Nežádoucí účinky u matky
Případy syndromu laktátové acidózy, někdy fatální, se vyskytly u těhotných osob užívajících přípravek ZERIT v kombinaci s didanosinem.ZERIT je spojen se zvýšeným rizikem syndromu laktátové acidózy/syndromu hepatikosteatózy .
Údaje
Údaje o lidech
Na základě prospektivních hlášení APR o živě narozených dětechpo expozici režimům obsahujícím stavudin během těhotenství (včetně811 exponovaných v prvním trimestru a 196 exponovaných ve druhém/třetím trimestru) byla prevalence vrozených vad u živě narozených dětí pro stavudin2.6 % (95% CI: 1,6 % až 3,9 %) při expozici v prvním trimestru a 3,1 % (95% CI:1.1 % až 6,5 %) s expozicí ve druhém/třetím trimestru ve srovnání s mírou vrozených vad na pozadí 2,7 % v referenční populaci MACDP v USA.
Prospektivní zprávy z APR o celkové míře závažných vrozených vad v těhotenstvích exponovaných přípravku ZERIT se porovnávají s mírou závažných vrozených vad na pozadí v USA. Mezi metodologická omezení APR patří použití MACDP jako externí srovnávací skupiny. Omezení použití externího srovnávacího souboru zahrnují rozdíly v metodice a populacích, jakož i nálezy způsobené základním onemocněním.
Údaje o zvířatech
Stavudin byl podáván perorálně březím potkanům (0,50, 250 a 1000 mg/kg/den od 6. do 17. dne březosti) a králíkům (0, 60,150, 300 a 600 mg/kg/den od 6. do 18. dne březosti). U potkanů byly při nejvyšší dávce (1000 mg/kg/den) (přibližně 488násobek expozice AUC u člověka při RHD) pozorovány změny na kostře plodu, včetně zvýšené neosifikované nebo neúplné osifikace sternebra. U králíků nebyly pozorovány žádné vývojové účinkyaž do nejvyšší dávky 600 mg/kg (přibližně 183násobek lidské expozice Cmaxv RHD).
Ve studii pre/postnatálního vývoje byl stavudin podáván perorálně potkanům v dávkách 0, 50, 250 a 1000 mg/kg/den od 17. dne březosti do 21. postnatálního dne. Postimplantační ztráty a zvýšení časné neonatální mortality byly pozorovány při dávce 1000 mg/kg/den (přibližně 488násobek expozice u člověkaAUC při RHD). Při dávce 250 mg/kg/den (přibližně 112násobek lidské expozice AUC při RHD) nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj.
Stavudin se u potkanů přenášel na plod přes placentu, přičemž koncentrace ve tkáních plodu byly přibližně poloviční oproti koncentraci zjištěné v mateřské plazmě.
Kojení
Souhrn rizik
Centra pro kontrolu a prevenci nemocí doporučují, aby matky infikované HIV nekojily své děti, aby se vyhnuly riziku postnatálního přenosu HIV.
Na základě omezených údajů byl stavudin zjištěn v lidském mléce. Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích stavudinu na kojené dítě ani o účincích na tvorbu mléka.
Vzhledem k možnosti (1) přenosu HIV (uHIV-negativních kojenců), (2) vzniku virové rezistence (u HIV-pozitivních kojenců) a (3) nežádoucích reakcí u kojených dětí podobných těm, které se vyskytují u dospělých, poučte matky, aby nekojily, pokud dostávají přípravek ZERIT.
Pediatrické použití
Použití stavudinu u pediatrických pacientů od narození do dospívání je podpořeno důkazy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií stavudinu u dospělých s dalšími farmakokinetickými a bezpečnostními údaji u pediatrických pacientů .
Nežádoucí reakce a laboratorní abnormality hlášené u pediatrických pacientů v klinických studiích byly obecně v souladu s bezpečnostním profilem stavudinu u dospělých. Mezi tyto studie patří ACTG 240, kde 105 pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do 6 let dostávalo přípravek ZERIT 2 mg/kg/den s mediánem 6,4 měsíce; kontrolovaná klinická studie, kde 185 novorozenců dostávalo přípravek ZERIT 2 mg/kg/den buď samostatně, nebo v kombinaci s didanosinem od narození do 6 týdnů věku; a klinická studie, kde 8 novorozenců dostávalo přípravek ZERIT 2 mg/kg/den v kombinaci s didanosinem anelfinavirem od narození do 4 týdnů věku.
Farmakokinetika statavudinu byla hodnocena u 25 dětských pacientů infikovaných HIV-1 ve věku od 5 týdnů do 15 let a s hmotností od 2 do 43 kg po intravenózním nebo perorálním podání jednotlivých dávek a režimu dvakrát denně a u 30 novorozenců exponovaných nebo infikovaných HIV-1 ve věku od narození do 4 týdnů po perorálním podání režimu dvakrát denně .
Geriatrické použití
Klinické studie přípravku ZERIT (stavudin) nezahrnovaly dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a více, aby bylo možné určit, zda reagují jinak než mladší pacienti. Větší citlivost některých staršíchosob na účinky přípravku ZERIT nelze vyloučit.
V programu rozšířeného přístupu k monoterapii pro pacienty s pokročilou infekcí HIV-1 byla periferní neuropatie nebo periferní neuropatické příznaky pozorovány u 15 ze 40 (38 %) starších pacientů, kteří dostávali 40 mg dvakrát denně, a u 8 z 51 (16 %) starších pacientů, kteří dostávali 20 mg dvakrát denně. Z přibližně 12 000 pacientů zařazených do programu rozšířeného přístupu se periferní neuropatie nebo periferní neuropatické příznaky objevily u 30 % pacientů dostávajících 40 mg dvakrát denně a u 25 % pacientů dostávajících 20 mg dvakrát denně. Starší pacienti by měli být pečlivě sledováni z hlediska příznaků a symptomů periferní neuropatie.
Je známo, že přípravek ZERIT je ve značné míře vylučován ledvinami a riziko toxických reakcí na tento přípravek může být vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že u starších pacientů je vyšší pravděpodobnost snížené funkce ledvin, může být užitečné monitorovat funkci ledvin. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje úprava dávky .
Porucha funkce ledvin
Údaje ze dvou studií u dospělých ukázaly, že se snížením clearance kreatininu se snižuje zjevná perorální clearance stavudinu a zvyšuje se terminální eliminační poločas. Na základě těchto pozorování se doporučuje upravit dávkování přípravku ZERIT u pacientů se sníženou clearance kreatininu a u pacientů podstupujících udržovacíhemodialýzu .
.