De extracellulaire matrix is een netwerk van moleculen dat voornamelijk fungeert ter ondersteuning van cellen en weefsel in het lichaam. Het is een groot bestanddeel van bindweefsel en is onderverdeeld in de interstitiële matrix en het keldermembraan. De interstitiële matrix bestaat uit verschillende ECM-moleculen en cellen die losjes in elkaar grijpen, terwijl het basementmembraan is opgebouwd uit vellen ECM-moleculen. De ECM-moleculen bestaan meestal uit verschillende eiwitten, proteoglycanen en hyaluronzuur. De cellen in het bindweefsel scheiden ECM-moleculen af en brengen receptoren tot expressie om zich daaraan te hechten en zo groei en proliferatie te ondersteunen en mogelijk te maken. ECM-moleculen zijn ook bijzonder belangrijk bij ontwikkeling, celmigratie, weefselhomeostase en zelfs tumorinvasie.
Extracellulaire matrix-eiwitten in ontwikkeling en ziekte
De extracellulaire matrix (ECM) is van vitaal belang gebleken bij embryonale ontwikkeling en weefselbehoud. Verstoring van bepaalde ECM-eiwitten is zelfs schadelijk voor de weefselontwikkeling en kan leiden tot de dood. Zo zijn mutaties in fibronectine bij muizen dodelijk door een gebrekkige ontwikkeling van de neurale buis, het hart, het vasculatuurnetwerk en extra-embryonale weefsels. Osteonectine-nul muizen hebben een verminderde botopbouw als gevolg van lage aantallen osteoclast en osteoblast cellen, wat resulteert in osteopenie. Periostine-nul muizen vertonen een subpopulatie van MF20/myosine zware keten positieve myocyten en α-vloeiende spieractine positieve cellen binnen de hartklep kussen mesenchym, een populatie van cellen niet gezien in de normale ontwikkeling van het kussen. En in vitro toevoeging van gezuiverd periostine resulteerde in verminderde expressie van myocardiale markers evenals een toename van fibroblast markers, wat aangeeft dat periostine een rol kan spelen in het aanmoedigen van de differentiatie van cardiale fibroblasten terwijl het de differentiatie van valvulaire progenitorcellen in cardiomyocyten en gladde spiercellen voorkomt.
Klinisch zijn bepaalde ziekten of aandoeningen geassocieerd of veroorzaakt door een verandering in de extracellulaire matrix. Zo beschrijven de Ehlers-Danlos-syndromen een groep erfelijke aandoeningen die verband houden met het bindweefsel. Het gaat met name om een verstoring van de collageeneiwitten en de daarmee verbonden remodelleringsenzymen, die leidt tot broosheid van de huid, de gewrichtsbanden, de bloedvaten en de inwendige organen. Hoewel de algemene oorzaak bekend is, maakt de heterogeniteit van de mutaties het moeilijk de exacte moleculaire oorzaak te kennen en dus ook moeilijk te behandelen. Osteogenesis imperfecta, ook bekend als brozebottenziekte, tast ook het bindweefsel aan, gewoonlijk ten gevolge van defecten in de productie en organisatie van collageen I. Het syndroom van Marfan wordt gekenmerkt door mutaties in fibrilline-1 die een afwijkende assemblage van elastinevezels veroorzaken en daardoor defecten in de aorta en de hartkleppen. Daarnaast zijn veranderingen in expressie en activiteit van matrix metalloproteasen (MMP’s), een familie van enzymen die extracellulaire matrix eiwitten afbreken en daardoor weefsel remodelleren, in verband gebracht met chronisch hartfalen (CHF). Met name een toename van MMP-2, MMP-9, MMP-3, en MMP-13 is waargenomen bij patiënten met CHF. Hoewel de extracellulaire matrixeiwitten van weefsels niet direct veranderen, zullen MMP’s de samenstelling van de ECM-micro-omgeving dicteren, wat van invloed kan zijn op de mechanische eigenschappen, het cel-celcontact en de intracellulaire signalering van de cellen in het hart.
Extracellulaire matrixeiwitten en de hersenen
Integrins zijn de receptoren op celoppervlakken die verantwoordelijk zijn voor de herkenning van ECM en de daaropvolgende cellulaire respons. Het zijn heterodimereceptoren, verdeeld in twee functionele subeenheden, α en β. Aangezien ECM-moleculen verschillende chemische samenstellingen hebben en met elkaar interageren om specifieke structurele patronen te vormen, reageren integrinen op hun gebonden ECM’s als een combinatie van de twee subeenheden op basis van zowel chemische als fysische aanwijzingen.
Integrinen zijn de receptoren op celoppervlakken die verantwoordelijk zijn voor de herkenning van ECM en de daaropvolgende cellulaire respons. Het zijn heterodimereceptoren, verdeeld in twee functionele subeenheden, α en β. Aangezien ECM-moleculen verschillende chemische samenstellingen hebben en met elkaar interageren om specifieke structurele patronen te vormen, reageren integrines op hun gebonden ECM’s als een combinatie van de twee subeenheden op basis van zowel chemische als fysische signalen. Tijdens de ontwikkeling brengen neuronen een groot aantal integrinreceptoren tot expressie om succesvolle neurale netwerken te helpen coördineren, maar dit aantal neemt af in de volwassen hersenen. Ontwikkelende neuronen hebben daarom de mogelijkheid om op meerdere verschillende ECM-eiwitten te groeien op basis van hun karakteristieke aanwezige integrinereceptoren. Tijdens de uitgroei van de cellen wordt het voorste uiteinde van het neuron de groeikegel genoemd. Het is een amoeboïde structuur met filopodia die reageren op extracellulaire signalen in een poging een doelcel te bereiken om een synaps te creëren. De groeikegels van neuronen hebben een groot aantal integrines die axongroei of -remming kunnen veroorzaken, afhankelijk van de reactie op omgevingsfactoren. Wanneer een groeikegel wordt blootgesteld aan een gradiënt van chemische signalen in zijn omgeving, steken de filopodiën uit als reactie op de polymerisatie van actine en worden zij blootgesteld aan verschillende concentraties van de chemische signalen, afhankelijk van de locatie. De filopodia die aan een hogere concentratie van de chemische cue worden blootgesteld, zullen een hoger aantal integrinebindingen hebben dan de filopodia die aan minder geconcentreerde cues worden blootgesteld. Op basis van secundaire boodschappers polariseert de groeikegel dan in antwoord op de chemische cues, wat leidt tot de samentrekking van de cel en de depolymerisatie aan het achtergebleven uiteinde van de cel. Daarom, als een ECM-eiwit dat neuronen aantrekt wordt gepresenteerd aan een neuronale groeikegel, zullen de integrines zich binden aan het eiwit en ervoor zorgen dat de axon groeit in de richting van de hogere concentratie van het eiwit..
Tijdens de ontwikkeling brengen neuronen een groot aantal integrinreceptoren tot expressie om succesvolle neurale netwerken te helpen coördineren, maar dit aantal neemt af in de volwassen hersenen. Ontwikkelende neuronen hebben daarom de mogelijkheid om te groeien op meerdere verschillende ECM-eiwitten op basis van hun karakteristieke aanwezige integrinreceptoren. Tijdens de uitgroei van de cellen wordt het voorste uiteinde van het neuron de groeikegel genoemd. Het is een amoeboïde structuur met filopodia die reageren op extracellulaire signalen in een poging een doelcel te bereiken om een synaps te creëren. De groeikegels van neuronen hebben een groot aantal integrines die axongroei of -remming kunnen veroorzaken, afhankelijk van de reactie op omgevingsfactoren. Wanneer een groeikegel wordt blootgesteld aan een gradiënt van chemische signalen in zijn omgeving, steken de filopodiën uit als reactie op de polymerisatie van actine en worden zij blootgesteld aan verschillende concentraties van de chemische signalen, afhankelijk van de locatie. De filopodia die aan een hogere concentratie van de chemische cue worden blootgesteld, zullen een hoger aantal integrinebindingen hebben dan die welke aan minder geconcentreerde cues worden blootgesteld. Op basis van secundaire boodschappers polariseert de groeikegel dan in antwoord op de chemische signalen, wat leidt tot de samentrekking van de cel en de depolymerisatie aan het achtergebleven uiteinde van de cel. Als dus een ECM-eiwit dat neuronen aantrekt aan een neuronale groeikegel wordt aangeboden, zullen de integrines zich aan het eiwit binden en het axon doen groeien in de richting van de hogere concentratie van het eiwit. De ECM-eiwitten in de hersenen bestaan voornamelijk uit collageen, laminine, fibronectine, vitronectine en tenascine.
Fig. 1 ECM-eiwitten aanwezig in de hersenen met integrine-receptoren, betrokken neuronale typen, en geïnduceerde functies.