Den extracellulära matrisen är ett nätverk av molekyler som främst fungerar som stöd för celler och vävnad i kroppen. Den är en stor del av bindväven och är uppdelad i interstitiell matris och basalmembran. Den interstitiella matrisen består av olika ECM-molekyler och celler som är löst sammanblandade, medan källarmembranet består av ark av ECM-molekyler. ECM-molekylerna består oftast av olika proteiner, proteoglykaner och hyaluronan. Cellerna i bindväven utsöndrar ECM-molekyler och uttrycker receptorer för att fästa vid dem för att stödja och möjliggöra tillväxt och proliferation. ECM-molekyler är också särskilt viktiga för utveckling, cellmigration, vävnadshomeostas och till och med tumörinvasion.
Extracellulära matrisproteiner i utveckling och sjukdom
Den extracellulära matrisen (ECM) har visat sig vara avgörande för embryonal utveckling och vävnadsunderhåll. Faktum är att störningar av vissa ECM-proteiner är skadliga för vävnadsutvecklingen och kan leda till döden. Mutationer i fibronectin hos möss är till exempel dödliga på grund av defekt utveckling av neuralröret, hjärtat, kärlnätverket och extraembryonala vävnader. Osteonectin-nullmöss har minskad benremodellering på grund av lågt antal osteoklast- och osteoblastceller, vilket leder till osteopeni. Periostin-nullmöss uppvisar en subpopulation av MF20/myosin tung kedja-positiva myocyter och α-mooth muscle actin-positiva celler inom hjärtklaffkuddens mesenchym; en cellpopulation som inte ses vid normal kuddeutveckling. Och in vitro-tillsats av renat periostin resulterade i minskat uttryck av myokardiemarkörer samt en ökning av fibroblastmarkörer, vilket tyder på att periostin kan spela en roll för att uppmuntra differentiering av hjärtfibroblaster samtidigt som det förhindrar differentiering av klaffprogenitorceller till kardiomyocyter och glatta muskulaturceller.
Kliniskt sett har vissa sjukdomar eller störningar förknippats med eller orsakats av en förändring i den extracellulära matrisen. Ehlers-Danlos syndrom beskriver till exempel en grupp ärftliga sjukdomar som är förknippade med bindväv. I synnerhet handlar det om en störning i kollagenproteiner och tillhörande remodelleringsenzymer som resulterar i bräcklighet i hud, ligament, blodkärl och inre organ. Även om den allmänna orsaken är känd gör heterogeniteten i mutationerna det svårt att känna till den exakta molekylära orsaken och därmed svårt att behandla. Osteogenesis imperfecta, även känd som brittle bone disease, påverkar också bindväven vanligtvis på grund av defekter i kollagen I-produktion och organisering. Marfans syndrom kännetecknas av mutationer i fibrillin-1 som orsakar avvikande sammansättning av elastinfibrer och därav följande defekter i aorta och hjärtklaffar. Dessutom har förändringar i uttryck och aktivitet av matrixmetalloproteaser (MMP), en familj av enzymer som bryter ned extracellulära matrixproteiner och därmed underlättar vävnadsremodellering, kopplats till kronisk hjärtsvikt (CHF). Särskilt en ökning av MMP-2, MMP-9, MMP-3 och MMP-13 har observerats hos patienter med hjärtinfarkt. Även om MMP inte är en direkt förändring av vävnadernas extracellulära matrixproteiner kommer MMP att diktera sammansättningen av ECM-mikromiljön, vilket kan påverka de mekaniska egenskaperna, cell-cell-kontakten och den intracellulära signaleringen av cellerna i hjärtat.
Extracellulära matrixproteiner och hjärnan
Integriner är de receptorer på cellytor som är ansvariga för igenkänning av ECM och den efterföljande cellulära responsen. De är heterodimera receptorer, uppdelade i två funktionella underenheter, α och β. Eftersom ECM-molekyler har olika kemiska sammansättningar och interagerar med varandra för att bilda specifika strukturella mönster, reagerar integriner på sina bundna ECM:er som en kombination av de två underenheterna baserat på kemiska såväl som fysiska signaler.
Integriner är de receptorer på cellytor som ansvarar för igenkänning av ECM och efterföljande cellulär respons. De är heterodimera receptorer som är uppdelade i två funktionella underenheter, α och β. Eftersom ECM-molekyler har olika kemiska sammansättningar och interagerar med varandra för att bilda specifika strukturella mönster, reagerar integriner på sina bundna ECM:er som en kombination av de två underenheterna baserat på kemiska såväl som fysiska signaler. Under utvecklingen uttrycker neuronerna ett stort antal integrinreceptorer för att hjälpa till att samordna framgångsrika neurala nätverk, men antalet minskar i den vuxna hjärnan. Neuroner under utveckling har därför förmågan att växa på flera olika ECM-proteiner baserat på deras karakteristiska integrinreceptorer. Under cellutväxten kallas neuronens främre ände för tillväxtkonen. Det är en amöboid struktur med filopodiautväxter som reagerar på extracellulära signaler i ett försök att nå en målcell för att skapa en synaps. Neuronernas tillväxtkoner har ett stort antal integriner som antingen kan orsaka axontillväxt eller hämning beroende på svaret på miljöfaktorer. När en tillväxtkägla utsätts för en gradient av kemiska signaler i sin omgivning, sticker filopoderna ut som ett svar på polymerisering av aktin och utsätts för olika koncentrationer av de kemiska signalämnena beroende på var de är placerade. De filopoder som utsätts för en högre koncentration av den kemiska cue kommer att ha ett högre antal integrinbindningar än de som utsätts för mindre koncentrerade cues. Baserat på sekundära budbärare polariseras sedan tillväxtkonen som svar på de kemiska cues, vilket leder till sammandragning av cellen och depolymerisering vid cellens eftersläpande ände. Om ett ECM-protein som lockar till sig neuroner presenteras för en neuronal tillväxtkägla kommer därför integrinerna att binda till proteinet och få axonen att växa mot den högre koncentrationen av proteinet.
Under utvecklingen uttrycker neuronerna ett stort antal integrinreceptorer för att hjälpa till att samordna framgångsrika neurala nätverk, men minskar i antal i den vuxna hjärnan. Utvecklande neuroner har därför förmågan att växa på flera olika ECM-proteiner baserat på deras karakteristiska integrinreceptorer som är närvarande. Under cellutväxten kallas neuronens främre ände för tillväxtkonen. Det är en amöboid struktur med filopodiautväxter som reagerar på extracellulära signaler i ett försök att nå en målcell för att skapa en synaps. Neuronernas tillväxtkoner har ett stort antal integriner som antingen kan orsaka axontillväxt eller hämning beroende på svaret på miljöfaktorer. När en tillväxtkägla utsätts för en gradient av kemiska signaler i sin omgivning, sticker filopoderna ut som ett svar på polymerisering av aktin och utsätts för olika koncentrationer av de kemiska signalämnena beroende på var de är placerade. De filopoder som utsätts för en högre koncentration av den kemiska cue kommer att ha ett högre antal integrinbindningar än de som utsätts för mindre koncentrerade cues. Baserat på sekundära budbärare polariseras sedan tillväxtkonen som svar på de kemiska cues, vilket leder till sammandragning av cellen och depolymerisering vid cellens eftersläpande ände. Om ett ECM-protein som lockar till sig neuroner presenteras för en neuronal tillväxtkonus kommer därför integrinerna att binda till proteinet och få axonen att växa mot den högre koncentrationen av proteinet. ECM-proteinerna i hjärnan består främst av kollagen, laminin, fibronectin, vitronectin och tenascin.
Fig. 1 ECM-proteiner som finns i hjärnan med integrinreceptorer, påverkade neuronaltyper och inducerade funktioner.