Solunulkoinen matriisi on molekyylien verkosto, joka toimii ensisijaisesti elimistön solujen ja kudosten tukena. Se on sidekudoksen suuri komponentti, ja se jaetaan interstitiaaliseen matriisiin ja tyvikalvoon. Interstitiaalinen matriisi koostuu erilaisista ECM-molekyyleistä ja soluista, jotka sekoittuvat löyhästi toisiinsa, kun taas tyvikalvo koostuu ECM-molekyylien levyistä. ECM-molekyylit koostuvat enimmäkseen erilaisista proteiineista, proteoglykaaneista ja hyaluronaanista. Sidekudoksessa olevat solut erittävät ECM-molekyylejä ja ilmentävät niihin kiinnittymistä varten reseptoreita, jotka auttavat tukemaan ja mahdollistavat kasvun ja lisääntymisen. ECM-molekyylit ovat myös erityisen tärkeitä kehityksessä, solujen migraatiossa, kudosten homeostaasissa ja jopa kasvainten invaasiossa.
Extrasellulaarisen matriksin proteiinit kehityksessä ja sairauksissa
Solunulkoisen matriksin (ECM) on osoitettu olevan elintärkeä alkion kehityksessä ja kudosten ylläpidossa. Itse asiassa tiettyjen ECM-proteiinien häiriöt haittaavat kudoksen kehitystä ja voivat johtaa kuolemaan. Esimerkiksi hiirillä fibronektiinin mutaatiot ovat tappavia hermostoputken, sydämen, verisuoniverkoston ja alkion ulkopuolisten kudosten virheellisen kehityksen vuoksi. Osteonektiini-null-hiirillä luun uudelleenmuodostus on heikentynyt osteoklasti- ja osteoblastisolujen vähäisen määrän vuoksi, mikä johtaa osteopeniaan. Periostiini-null-hiirillä esiintyy MF20/myosiinin raskas ketju -positiivisten myosyyttien ja α-sileälihasaktiini-positiivisten solujen osapopulaatio sydämen läppätyynyn mesenkiimassa; tätä solupopulaatiota ei esiinny normaalissa tyynyn kehityksessä. Ja puhdistetun periostiinin lisääminen in vitro johti sydänlihaksen merkkiaineiden vähentyneeseen ilmentymiseen sekä fibroblastien merkkiaineiden lisääntymiseen, mikä osoittaa, että periostiinilla voi olla rooli sydämen fibroblastien erilaistumisen edistämisessä samalla kun se estää läppätyynyn progenitorisolujen erilaistumisen kardiomyosyyteiksi ja sileän lihaksen soluiksi.
Kliinisesti tietyt sairaudet tai häiriöt ovat liittyneet solunulkoisen matriksin muutokseen tai ne ovat sen aiheuttamia. Esimerkiksi Ehlers-Danlosin oireyhtymät kuvaavat ryhmää perinnöllisiä sairauksia, jotka liittyvät sidekudoksiin. Kyse on erityisesti kollageeniproteiinien ja niihin liittyvien remodeling-entsyymien häiriöistä, jotka johtavat ihon, nivelsiteiden, verisuonten ja sisäelinten haurauteen. Vaikka yleinen syy tunnetaan, mutaatioiden heterogeenisuus vaikeuttaa tarkan molekyylisyyn selvittämistä ja siten myös hoitoa. Osteogenesis imperfecta, joka tunnetaan myös nimellä hauraan luun sairaus, vaikuttaa myös sidekudokseen yleensä kollageeni I:n tuotannon ja järjestäytymisen puutteiden vuoksi. Marfanin oireyhtymälle on ominaista fibrilliini-1:n mutaatiot, jotka aiheuttavat poikkeavaa elastiinikuitujen kokoonpanoa ja siitä johtuvia vikoja aortassa ja sydänläpissä. Lisäksi muutokset matriksin metalloproteaasien (MMP) ilmentymisessä ja aktiivisuudessa on yhdistetty krooniseen sydämen vajaatoimintaan (CHF). Matriksin metalloproteaasit (MMP:t) kuuluvat entsyymiperheeseen, joka hajottaa solunulkoisen matriksin proteiineja ja helpottaa siten kudosten uudelleenmuodostusta. Erityisesti MMP-2:n, MMP-9:n, MMP-3:n ja MMP-13:n on havaittu lisääntyvän CHF-potilailla. Vaikka MMP:t eivät suoranaisesti muuta kudosten solunulkoisen matriksin proteiineja, ne sanelevat ECM-mikroympäristön koostumuksen, mikä voi vaikuttaa sydämen solujen mekaanisiin ominaisuuksiin, solu-solukontaktiin ja solunsisäiseen signalointiin.
Solunulkoisen matriksin proteiinit ja aivot
Integriinit ovat solujen pinnoilla olevia reseptoreja, jotka ovat vastuussa ECM:n tunnistamisesta ja sitä seuraavasta soluvasteesta. Ne ovat heterodimeerisiä reseptoreita, jotka jakautuvat kahteen toiminnalliseen alayksikköön, α:han ja β:hen. Koska ECM-molekyyleillä on erilainen kemiallinen koostumus ja ne ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa muodostaen erityisiä rakenteellisia malleja, integriinit reagoivat niihin sitoutuneisiin ECM:iin näiden kahden alayksikön yhdistelmänä kemiallisten sekä fysikaalisten vihjeiden perusteella.
Integriinit ovat solujen pinnoilla olevia reseptoreita, jotka vastaavat ECM:n havaitsemisesta ja sitä seuraavasta soluvasteesta. Ne ovat heterodimeerisiä reseptoreita, jotka jakautuvat kahteen toiminnalliseen alayksikköön, α:han ja β:hen. Koska ECM-molekyyleillä on erilaiset kemialliset koostumukset ja ne ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa muodostaen erityisiä rakenteellisia malleja, integriinit reagoivat niihin sitoutuneeseen ECM:ään kahden alayksikön yhdistelmänä sekä kemiallisten että fysikaalisten vihjeiden perusteella. Kehityksen aikana neuronit ilmentävät suurta määrää integriinireseptoreita, jotka auttavat koordinoimaan onnistuneita hermoverkkoja, mutta niiden määrä vähenee aikuisten aivoissa. Kehittyvillä neuroneilla on siis kyky kasvaa useiden erilaisten ECM-proteiinien varassa niille ominaisten integriinireseptorien perusteella. Solun uloskasvun aikana neuronin etupäätä kutsutaan kasvukartioksi. Se on amoeboidinen rakenne, jossa on filopodia-ulokkeita, jotka reagoivat solunulkoisiin vihjeisiin pyrkiessään saavuttamaan kohdesolun synapsin luomiseksi. Neuronien kasvukartioissa on suuri määrä integriinejä, jotka voivat joko aiheuttaa aksonin kasvua tai estoa ympäristötekijöihin reagoimisen perusteella. Kun kasvukartio altistuu ympäristössään olevien kemiallisten vihjeiden gradientille, filopodiat työntyvät esiin vastauksena aktiinin polymerisaatioon ja altistuvat sijainnin perusteella eri pitoisuuksille kemiallisia vihjeitä. Korkeammalle kemiallisen vihjeen pitoisuudelle altistuneissa filopodioissa on enemmän integriinejä sitoutumassa kuin vähemmän pitoisille vihjeille altistuneissa filopodioissa. Sekundaaristen sanansaattajien perusteella kasvukartio polarisoituu sitten vastauksena kemiallisiin vihjeisiin, mikä johtaa solun supistumiseen ja depolymerisaatioon solun jäljessä olevassa päässä. Jos siis neuroneja houkutteleva ECM-proteiini esitetään neuronin kasvukartiolle, integriinit sitoutuvat proteiiniin ja saavat aksonin kasvamaan kohti proteiinin korkeampaa pitoisuutta.”
Kehityksen aikana neuronit ilmentävät suuren määrän integriinireseptoreita, jotka auttavat koordinoimaan onnistuneita hermoverkkoja, mutta niiden määrä vähenee aikuisten aivoissa. Kehittyvillä neuroneilla on siis kyky kasvaa useilla erilaisilla ECM-proteiineilla niille ominaisten läsnä olevien integriinireseptorien perusteella. Solun uloskasvun aikana neuronin etupäätä kutsutaan kasvukartioksi. Se on amoeboidinen rakenne, jossa on filopodia-ulokkeita, jotka reagoivat solunulkoisiin vihjeisiin pyrkiessään saavuttamaan kohdesolun synapsin luomiseksi. Neuronien kasvukartioissa on suuri määrä integriinejä, jotka voivat joko aiheuttaa aksonin kasvua tai estoa ympäristötekijöihin reagoimisen perusteella. Kun kasvukartio altistuu ympäristössään olevien kemiallisten vihjeiden gradientille, filopodiat työntyvät esiin vastauksena aktiinin polymerisaatioon ja altistuvat sijainnin perusteella eri pitoisuuksille kemiallisia vihjeitä. Korkeammalle kemiallisen vihjeen pitoisuudelle altistuneissa filopodioissa on enemmän integriinejä sitoutumassa kuin vähemmän pitoisille vihjeille altistuneissa filopodioissa. Sekundaaristen sanansaattajien perusteella kasvukartio polarisoituu sitten vastauksena kemiallisiin vihjeisiin, mikä johtaa solun supistumiseen ja depolymerisaatioon solun jäljessä olevassa päässä. Jos siis neuroneja houkutteleva ECM-proteiini esitetään neuronin kasvukartiolle, integriinit sitoutuvat proteiiniin ja saavat aksonin kasvamaan kohti proteiinin korkeampaa pitoisuutta. Aivojen ECM-proteiinit koostuvat enimmäkseen kollageenista, laminiineista, fibronektiinistä, vitronektiinistä ja tenassiinista.
Kuva 1. Aivoissa esiintyvät ECM-proteiinit integriinireseptoreineen, vaikuttavat neuronityypit ja indusoidut toiminnot.