Det örtpreparat DJT som användes i den här studien framställdes i enlighet med GMP (Good Manufacturing Practices) och tillhandahölls av Sun Ten Pharmaceutical (Taiwan). Projektet finansierades helt och hållet av CCMP för att upptäcka potentiell toxicitet eller biverkningar av DJT. Förutom att tillhandahålla partiet DJT var Sun Ten Pharmaceutical inte inblandat i någon annan sponsring, studiedesign eller övervakning av deltagarna.
Förberedelse av örterna
Alla örtkomponenter i DJT bereddes i en stor datorstyrd panna där flyktiga oljor med terapeutiska värden samlades in och sprutades in i en två våningar högvakuumtorkningskammare. De aktiva ingredienserna i örterna omvandlades till granulerade föreningar som var fem gånger mer koncentrerade än de råa örterna. Dessa granulerade föreningar torkades sedan i vakuum vid låga temperaturer innan de sugs ut i ett separat sterilt rum där de tappades på flaska, märktes och förseglades. För att kvalitetssäkra de aktiva ingredienserna i DJT användes HPLC-fingerprinting (högpresterande vätskekromatografi) för att identifiera ämnena i slutprodukten. En extraktionsprocess som krävs enligt CCMP-bestämmelserna genomfördes, där vatten användes för att avlägsna AA-I från Asarum heteropoides rötter, ett nefrotoxiskt ämne som huvudsakligen finns i blad och/eller växtdelar . Flytande kromatografi – tandem masspektrometri (LC/MS/MS), en känsligare metod, hade utförts av Bureau of Food and Drug Analysis of the Department of Health före den aktuella studien för att se till att AA-I var på en odetekterbar nivå. Varje parti DJT testades också för E. coli, Salmonella (bakterieantal) och tungmetaller.
Rekrytering av försökspersoner
Denna prospektiva uppföljningsstudie samordnades från National Taiwan University, medan deltagarna rekryterades via två forskningskliniker i norra Taiwan: De deltagande deltagarna kom från de två forskningscentrumen i norra delen av Taipei City Hospital, Chinese Medicine Branch och Yangming Branch of Taipei City Hospital. Godkännande av studien erhölls från Joint Institutional Review Board for Traditional Chinese Medicine of Taiwan (JIRBTCM94-0426-01). Alla deltagare lämnade ett undertecknat och informerat samtycke innan de deltog i studien.
Inklusionskriterier
Deltagarna rekryterades genom tidningsannonser och flygblad som sattes upp på kliniker och hälsomässor mellan april och oktober 2005. Statusen för artros i knäet bekräftades genom röntgenundersökning (milda till måttliga osteofyter och/eller förträngning av ledutrymmet). Kvalificerade deltagare var minst 18 år gamla med symtomatisk artros i minst ett knä och hade sökt läkarhjälp under de två veckor som föregick studien. Deltagarna hade inte deltagit i några andra medicinska prövningar tre månader före studien. Deltagarna var skyldiga att avbryta användningen av alla aktuella mediciner, inklusive konventionella eller växtbaserade produkter för artrit, minst två veckor före den första screeningen för studien.
Exklusionskriterier
Rheumatoid, inflammatorisk eller någon annan typ av artrit; artroskopi eller intraartikulära kortikosteroider/hyaluronsyrainjektioner under den föregående månaden; några tecken på njur- eller leverdysfunktion definierat genom en nivå på minst 1.5 gånger den övre referensgränsen ; okontrollerad hypertoni; diabetes mellitus; eller några tecken på cancer.
Studieutformning och tillvägagångssätt
Alla sjuksköterskor som var involverade i studien deltog i ett standardiserat utbildningstillfälle för att säkerställa konsistens och för att uppfylla GCP-kraven (Good Clinical Practices) i studieprotokollet. Deltagarnas lämplighet bedömdes under de två första besöken på kliniken. Efter det första screeningbesöket gick deltagarna in i en inkörningsfas för att fastställa baslinjedata om deras symtom och livskvalitet; varje deltagare genomgick också en hälsobedömning inklusive fullständig blodstatus och biokemiska funktionstester. Dessa uppgifter samlades in för att säkerställa att varje deltagare uppfyllde kriterierna för stödberättigande och för att sortera bort deltagare med potentiellt dålig följsamhet. Efter inkörningsfasen fick varje deltagare tillräckligt med DJT för att påbörja behandlingen i en dos av 2,5 g två gånger dagligen.
Följande studiebesök planerades in för den första, andra och fjärde veckan, där eventuella symtom från knäet och biverkningar bedömdes vid varje besök. I slutet av studien fick deltagarna ytterligare en fysisk undersökning, inklusive blodprov. Deltagarna kontaktades per telefon en till två dagar före varje besök för att uppmuntra dem till fortsatt följsamhet. Under hela studieperioden räknades överblivna förpackningar för att övervaka varje deltagares följsamhet. Förbrukningen av räddningsmedicin för icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) registrerades också vid varje besök.
Effektivitet/tolerabilitet
De primära utfallsparametrarna som utvärderades före och under den fyra veckor långa interventionen var underskalor för smärta, styvhet och fysisk funktion, tillsammans med den globala smärtbedömningen med hjälp av en 100-mm ”visuell analogskala” (VAS) från Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC)-indexet . Vi köpte WOMAC-formuläret på kinesiska direkt från författaren . Förändringar i livskvaliteten bedömdes också med hjälp av Världshälsoorganisationens frågeformulär om livskvalitet – Taiwan kortversion (WHOQOL-BREF) . Varje försökspersons fysiska konstitution kategoriserades också med hjälp av ett frågeformulär för identifiering av mönster, eller ”bian zheng” i kinesisk medicinsk terminologi, baserat på de kriterier som rekommenderas i Zhongyao Xinyao Linchuang Yanjiu Zhidao Yuanze (riktlinjer för klinisk forskning om nya kinesiska läkemedel) . Frågeformuläret bestod av följande kategorier: frekvens av smärta, motvilja mot kyla och slapphet i nedre delen av ryggen och knäna (var och en av dessa bedömdes i termer av ”ibland eller mindre”, ”ofta” eller ”så ofta att det stör arbetet”) och varaktighet av stelhet (”mindre än en timme” eller ”mer än en timme”).
WOMAC-indexet är ett multidimensionellt, sjukdomsspecifikt, självadministrerat mått på hälsostatus. Det undersöker kliniskt viktiga, patientrelevanta symtom inom områdena smärta, stelhet och fysisk funktion hos patienter med knäartros. Instrumentet består av 24 frågor (fem om smärta, två om stelhet och 17 om fysisk funktion) och kan fyllas i på mindre än fem minuter. Viktningar infördes för att lägga ihop de fem frågorna om smärta till en totalsumma som främst kvantifierar knäsmärtans svårighetsgrad vid olika dagliga aktiviteter, med samma process för styvhet och fysisk funktion. VAS-versionen av WOMAC är giltig, tillförlitlig och tillräckligt känslig för att upptäcka kliniskt viktiga förändringar i hälsostatus efter olika åtgärder . Den taiwanesiska versionen av WHOQOL-BREF omfattar fyra områden (dvs. fysiska, psykologiska, sociala och miljömässiga) med 24 aspekter och två nationella frågor om övergripande livskvalitet (QOL) och allmän hälsa , där högre poäng indikerar bättre QOL.
Säkerhetsbedömning
Rutinmässiga hematologiska och biokemiska data samlades in vid baslinjen och vecka 4, inklusive komplett blodstatus och trombocyter, serumnivåer av kreatinin, BUN, AST, ALT, albumin/globulin (A/G), urinsyra och urinnivåer av N-acetyl-β-D-glukosaminidas och retinolbindande protein. En forskningssjuksköterska övervakade också aktivt eventuella biverkningar och registrerade alla oväntade tecken, symtom eller känslor under studieperioden.
Statistisk analys
Vår analys fokuserade främst på förändringar i WOMAC-bedömningens tre-domänkonstrukt (smärta, stelhet och fysisk funktion) tillsammans med WHOQOL-måtten. Behandlingseffekterna beskrevs som förändringar av de genomsnittliga skillnaderna bland deltagarna mellan de poäng som uppmättes vid varje besök vid vecka 1, 2 och 4 och vid baslinjen. Separata linjära regressionsmodeller konstruerades för responsvariablerna för de differentierade poängen på underskalorna för smärta, stelhet och fysisk funktion, VAS-smärta och WHOQOL-BREF-domänerna.
De förklarande variablerna i den slutliga regressionsmodellen var kön, ålder, artrosens svårighetsgrad vid utgångsläget, interaktionen mellan ålder och kön, BMI (i kg/m2), motvilja mot kyla, slapphet i nedre delen av ryggen och knäna och användning av NSAID-räddningsmedicin. För att vi skulle kunna undersöka förbättringen över de tre besöken inkluderades också två indikatorvariabler för besök vid vecka 2 och 4 i regressionsmodellen. Koefficienterna för de två indikatorvariablerna representerar skillnaderna mellan medelvärdet av de uppmätta poängen för besöken vid veckorna 2 och 4 jämfört med besöken vid vecka 1. Feltermerna antogs vara korrelerade mellan de tre upprepade mätningarna av varje deltagare. Slutligen undersöktes också varje enskild WOMAC-poäng separat för att identifiera eventuella WOMAC-poäng som är känsliga för behandling med DJT. Skattningarna av koefficienter och standardfel för skattningarna i de multipla regressionsmodellerna med korrelerade feltermer erhölls med hjälp av generalized least squares-funktionen i paketet nlme version 3.1-60 i den fria statistiska programvaran R version 2.1.1 .
.