Matricea extracelulară este o rețea de molecule care acționează în principal pentru a susține celulele și țesuturile din organism. Este o componentă importantă a țesutului conjunctiv și se împarte în matrice interstițială și membrană bazală. Matricea interstițială este formată din diverse molecule ECM și celule care se întrepătrund liber, în timp ce membrana bazală este compusă din foițe de molecule ECM. Moleculele ECM sunt alcătuite în principal din diverse proteine, proteoglicani și hialuronan. Celulele prezente în țesutul conjunctiv secretă moleculele ECM și exprimă receptori de atașare la acestea pentru a ajuta la susținerea și a permite creșterea și proliferarea. Moleculele ECM sunt, de asemenea, deosebit de importante în dezvoltare, migrația celulară, homeostazia tisulară și chiar invazia tumorală.
Proteinele matricei extracelulare în dezvoltare și boală
Matricea extracelulară (ECM) s-a dovedit a fi vitală în dezvoltarea embrionară și în menținerea țesuturilor. De fapt, întreruperea anumitor proteine ECM este dăunătoare pentru dezvoltarea țesuturilor și poate duce la moarte. De exemplu, mutațiile în fibronectină la șoareci sunt letale din cauza dezvoltării defectuoase a tubului neural, a inimii, a rețelei vasculare și a țesuturilor extra-embrionare. Șoarecii cu osteonectină nulă prezintă o remodelare osoasă diminuată din cauza numărului scăzut de celule osteoclaste și osteoblaste, ceea ce duce la osteopenie. Șoarecii fără periostină prezintă o subpopulație de miocite pozitive la MF20/lanțul greu al miozinei și de celule pozitive la α-actina musculară lină în cadrul mezenchimului pernei valvei cardiace; o populație de celule care nu se observă în dezvoltarea normală a pernei. Iar adăugarea in vitro de periostină purificată a dus la reducerea expresiei markerilor miocardici, precum și la o creștere a markerilor fibroblastici, ceea ce indică faptul că periostina poate juca un rol în încurajarea diferențierii fibroblastelor cardiace, împiedicând în același timp diferențierea celulelor progenitoare valvulare în cardiomiocite și celule musculare netede.
Clinic, anumite boli sau tulburări au fost asociate sau cauzate de o modificare a matricei extracelulare. De exemplu, sindroamele Ehlers-Danlos descriu un grup de tulburări ereditare asociate cu țesuturile conjunctive. În special, este vorba de o perturbare a proteinelor de colagen și a enzimelor de remodelare asociate, ceea ce duce la fragilitatea pielii, a ligamentelor, a vaselor de sânge și a organelor interne. Deși cauza generală este cunoscută, eterogenitatea mutațiilor face dificilă cunoașterea exactă a cauzei moleculare și, prin urmare, este dificil de tratat. Osteogeneza imperfectă, cunoscută și sub numele de boala oaselor fragile, afectează, de asemenea, țesutul conjunctiv, de obicei din cauza unor defecte în producția și organizarea colagenului I. Sindromul Marfan se caracterizează prin mutații în fibrilina-1 care cauzează asamblarea aberantă a fibrelor de elastină și defecte rezultate la nivelul aortei și al valvelor inimii. În plus, modificările în expresia și activitatea metaloproteazelor matriciale (MMP), o familie de enzime care degradează proteinele din matricea extracelulară și facilitează astfel remodelarea țesuturilor, au fost legate de insuficiența cardiacă cronică (ICC). În special, s-a observat o creștere a MMP-2, MMP-9, MMP-3 și MMP-13 la pacienții cu ICC. Deși nu reprezintă o modificare directă a proteinelor din matricea extracelulară a țesuturilor, MMP-urile vor dicta compoziția micro-mediului ECM, care poate afecta proprietățile mecanice, contactul celulă-celulă și semnalizarea intracelulară a celulelor din interiorul inimii.
Proteinele matricei extracelulare și creierul
Integrinele sunt receptorii de pe suprafețele celulare care sunt responsabile de recunoașterea ECM și de răspunsul celular ulterior. Sunt receptori heterodimerici, împărțiți în două subunități funcționale, α și β. Deoarece moleculele ECM au compoziții chimice diferite și interacționează între ele pentru a forma modele structurale specifice, integrinele răspund la ECM-urile lor legate ca o combinație a celor două subunități pe baza unor indicii chimice, precum și fizice.
Integrinele sunt receptorii de pe suprafețele celulare care sunt responsabili de recunoașterea ECM și de răspunsul celular ulterior. Sunt receptori heterodimeri, împărțiți în două subunități funcționale, α și β. Deoarece moleculele ECM au compoziții chimice diferite și interacționează între ele pentru a forma modele structurale specifice, integrinele răspund la ECM-urile lor legate ca o combinație a celor două subunități pe baza unor indicii chimice, precum și fizice. În timpul dezvoltării, neuronii exprimă un număr mare de receptori de integrine pentru a ajuta la coordonarea rețelelor neuronale de succes, dar își reduc numărul în creierul adult. Prin urmare, neuronii în curs de dezvoltare au capacitatea de a se dezvolta pe mai multe proteine ECM diferite, pe baza receptorilor integrinici caracteristici prezenți. În timpul excrescenței celulare, capătul conducător al neuronului se numește con de creștere. Acesta este o structură amoeboidă cu excrescențe filopodiale care răspund la indicii extracelulare în încercarea de a ajunge la o celulă țintă pentru a crea o sinapsă. Conurile de creștere ale neuronilor au un număr mare de integrine care pot provoca fie creșterea axonului, fie inhibarea acestuia în funcție de răspunsul la factorii de mediu. Atunci când un con de creștere este expus la un gradient de indicii chimice din mediul său, filopodiile ies în afară ca răspuns la polimerizarea actinei și sunt expuse la diferite concentrații de indicii chimici în funcție de locație. Filopodiile care sunt expuse la o concentrație mai mare de indiciu chimic vor avea un număr mai mare de legături de integrine decât cele expuse la indicii mai puțin concentrați. Pe baza mesagerilor secundari, conul de creștere se polarizează apoi ca răspuns la indicii chimici, ceea ce duce la contracția celulei și la depolimerizarea la capătul întârziat al celulei. Prin urmare, dacă o proteină ECM care atrage neuronii este prezentată unui con de creștere neuronal, integrinele se vor lega de proteină și vor determina axonul să crească spre concentrația mai mare de proteină.”
În timpul dezvoltării, neuronii exprimă un număr mare de receptori de integrine pentru a ajuta la coordonarea rețelelor neuronale de succes, dar își reduc numărul în creierul adult. Prin urmare, neuronii în curs de dezvoltare au capacitatea de a se dezvolta pe mai multe proteine ECM diferite, pe baza receptorilor integrinici caracteristici prezenți. În timpul excrescenței celulare, capătul conducător al neuronului se numește con de creștere. Acesta este o structură amoeboidă cu excrescențe filopodiale care răspund la indicii extracelulare în încercarea de a ajunge la o celulă țintă pentru a crea o sinapsă. Conurile de creștere ale neuronilor au un număr mare de integrine care pot provoca fie creșterea axonului, fie inhibarea acestuia în funcție de răspunsul la factorii de mediu. Atunci când un con de creștere este expus la un gradient de indicii chimice din mediul său, filopodiile ies în afară ca răspuns la polimerizarea actinei și sunt expuse la diferite concentrații de indicii chimici în funcție de locație. Filopodiile care sunt expuse la o concentrație mai mare de indiciu chimic vor avea un număr mai mare de legături de integrine decât cele expuse la indicii mai puțin concentrați. Pe baza mesagerilor secundari, conul de creștere se polarizează apoi ca răspuns la indicii chimici, ceea ce duce la contracția celulei și la depolimerizarea la capătul întârziat al celulei. Prin urmare, dacă o proteină ECM care atrage neuronii este prezentată unui con de creștere neuronal, integrinele se vor lega de proteină și vor determina axonul să crească spre concentrația mai mare de proteină. Proteinele ECM din creier sunt compuse în cea mai mare parte din Colagen, Laminină, Fibronectină, Vitronectină și Tenascină.
Fig. 1 Proteinele ECM prezente în creier cu receptorii integrinelor, tipurile de neuroni afectați și funcțiile induse.
.