Matryca zewnątrzkomórkowa jest siecią cząsteczek, które działają głównie w celu wspierania komórek i tkanek w organizmie. Jest ona dużym składnikiem tkanki łącznej i dzieli się na macierz śródmiąższową i błonę podstawną. Macierz śródmiąższowa składa się z różnych cząsteczek ECM i luźno przenikających się komórek, podczas gdy błona podstawna składa się z arkuszy cząsteczek ECM. Cząsteczki ECM składają się głównie z różnych białek, proteoglikanów i hialuronianu. Komórki obecne w tkance łącznej wydzielają cząsteczki ECM i wykazują ekspresję receptorów umożliwiających przyłączenie się do nich w celu wsparcia i umożliwienia wzrostu i proliferacji. Cząsteczki ECM są również szczególnie ważne w rozwoju, migracji komórek, homeostazie tkanek, a nawet inwazji nowotworów.
Białka macierzy zewnątrzkomórkowej w rozwoju i chorobie
Matryca zewnątrzkomórkowa (ECM) okazała się być istotna w rozwoju embrionalnym i utrzymaniu tkanek. W rzeczywistości, zaburzenie niektórych białek ECM jest szkodliwe dla rozwoju tkanek i może prowadzić do śmierci. Na przykład, mutacje fibronektyny u myszy są śmiertelne z powodu wadliwego rozwoju cewy nerwowej, serca, sieci naczyń krwionośnych i tkanek pozazarodkowych. Myszy pozbawione osteonektyny mają zmniejszoną przebudowę kości z powodu niskiej liczby komórek osteoklastów i osteoblastów, co prowadzi do osteopenii. Myszy pozbawione periostyny wykazują subpopulację miocytów MF20 z dodatnim łańcuchem ciężkim miozyny oraz komórek z dodatnią aktyną mięśni gładkich α w mezenchymie poduszeczki zastawki serca; jest to populacja komórek nie obserwowana w normalnym rozwoju poduszeczki. A dodanie in vitro oczyszczonej periostyny spowodowało zmniejszenie ekspresji markerów mięśnia sercowego, jak również wzrost markerów fibroblastów, wskazując, że periostyna może odgrywać rolę w zachęcaniu do różnicowania fibroblastów sercowych, jednocześnie zapobiegając różnicowaniu komórek progenitorowych zastawki w kardiomiocyty i komórki mięśni gładkich.
Klinicznie, niektóre choroby lub zaburzenia zostały powiązane lub spowodowane przez zmianę w macierzy zewnątrzkomórkowej. Na przykład, zespoły Ehlersa-Danlosa opisują grupę dziedzicznych zaburzeń związanych z tkankami łącznymi. W szczególności, jest to zaburzenie białek kolagenowych i związanych z nimi enzymów przebudowujących, co powoduje kruchość skóry, więzadeł, naczyń krwionośnych i narządów wewnętrznych. Chociaż ogólna przyczyna jest znana, heterogenność mutacji utrudnia poznanie dokładnej przyczyny molekularnej, a tym samym utrudnia leczenie. Osteogenesis imperfecta, znana również jako choroba kruchych kości, również wpływa na tkankę łączną, zwykle z powodu defektów w produkcji i organizacji kolagenu I. Zespół Marfana charakteryzuje się mutacjami w fibrylinie-1 powodującymi nieprawidłowe składanie włókien elastyny i wynikające z tego wady aorty i zastawek serca. Ponadto zmiany w ekspresji i aktywności metaloproteaz macierzy (MMP), rodziny enzymów, które degradują białka macierzy zewnątrzkomórkowej i w ten sposób ułatwiają przebudowę tkanek, zostały powiązane z przewlekłą niewydolnością serca (CHF). W szczególności u pacjentów z CHF zaobserwowano wzrost MMP-2, MMP-9, MMP-3 i MMP-13. Chociaż MMP nie zmieniają bezpośrednio białek macierzy zewnątrzkomórkowej tkanek, będą one dyktować skład mikrośrodowiska ECM, co może wpływać na właściwości mechaniczne, kontakt komórka-komórka i sygnalizację wewnątrzkomórkową komórek w obrębie serca.
Białka macierzy zewnątrzkomórkowej a mózg
Integryny są receptorami na powierzchniach komórek, które są odpowiedzialne za rozpoznawanie ECM i następczą odpowiedź komórkową. Są to heterodimeryczne receptory, podzielone na dwie funkcjonalne podjednostki, α i β. Ponieważ cząsteczki ECM mają różny skład chemiczny i oddziałują ze sobą tworząc specyficzne wzory strukturalne, integryny reagują na związane z nimi ECM jako połączenie dwóch podjednostek w oparciu o wskazówki chemiczne, jak również fizyczne.
Integryny są receptorami na powierzchniach komórek, które są odpowiedzialne za rozpoznawanie ECM i następczą odpowiedź komórkową. Są to receptory heterodimeryczne, podzielone na dwie funkcjonalne podjednostki, α i β. Ponieważ cząsteczki ECM mają różny skład chemiczny i oddziałują ze sobą tworząc specyficzne wzory strukturalne, integryny odpowiadają na związane z nimi ECM jako kombinacja dwóch podjednostek w oparciu o wskazówki chemiczne i fizyczne. Podczas rozwoju, neurony wyrażają dużą liczbę receptorów integryn, aby pomóc koordynować udane sieci neuronalne, ale zmniejszają swoją liczbę w dorosłym mózgu. Rozwijające się neurony mają zatem zdolność do wzrostu na wielu różnych białkach ECM w oparciu o charakterystyczne dla nich receptory integrynowe. Podczas wzrostu komórek, wiodący koniec neuronu nazywany jest stożkiem wzrostu. Jest to struktura ameboidalna z wyrostkami filopodia, które odpowiadają na wskazówki zewnątrzkomórkowe, próbując dotrzeć do komórki docelowej w celu utworzenia synapsy. W stożkach wzrostu neuronów znajduje się duża liczba integryn, które mogą powodować wzrost lub zahamowanie aksonu w zależności od reakcji na czynniki środowiskowe. Kiedy stożek wzrostu jest wystawiony na działanie gradientu czynników chemicznych w swoim środowisku, filopodia wysuwają się w odpowiedzi na polimeryzację aktyny i są wystawione na działanie różnych stężeń czynników chemicznych w zależności od lokalizacji. Filopodia, które są narażone na wyższe stężenie chemicznej wskazówki, będą miały większą liczbę wiązań integryn niż te, które są narażone na mniej skoncentrowane wskazówki. W oparciu o wtórnych posłańców stożek wzrostu polaryzuje się w odpowiedzi na chemiczne wskazówki, prowadząc do skurczu komórki i depolimeryzacji na jej końcu. Dlatego, jeśli białko ECM, które przyciąga neurony jest prezentowany do stożka wzrostu neuronów, integryny będzie wiązać się z białkiem i spowodować akson do wzrostu w kierunku wyższego stężenia białka..
Podczas rozwoju, neurony wyrażają dużą liczbę receptorów integryn, aby pomóc koordynować udanych sieci neuronowych, ale zmniejszyć liczbę w dorosłym mózgu. Rozwijające się neurony, dlatego mają zdolność do wzrostu na wielu różnych białek ECM w oparciu o ich charakterystycznych receptorów integryn obecnych. Podczas wzrostu komórek, wiodący koniec neuronu nazywany jest stożkiem wzrostu. Jest to struktura ameboidalna z wyrostkami filopodia, które odpowiadają na wskazówki zewnątrzkomórkowe, próbując dotrzeć do komórki docelowej w celu utworzenia synapsy. W stożkach wzrostu neuronów znajduje się duża liczba integryn, które mogą powodować wzrost lub zahamowanie aksonu w zależności od reakcji na czynniki środowiskowe. Kiedy stożek wzrostu jest wystawiony na działanie gradientu czynników chemicznych w swoim środowisku, filopodia wysuwają się w odpowiedzi na polimeryzację aktyny i są wystawione na działanie różnych stężeń czynników chemicznych w zależności od lokalizacji. Filopodia, które są narażone na wyższe stężenie chemicznej wskazówki, będą miały większą liczbę wiązań integryn niż te, które są narażone na mniej skoncentrowane wskazówki. W oparciu o wtórnych posłańców stożek wzrostu polaryzuje się w odpowiedzi na chemiczne wskazówki, prowadząc do skurczu komórki i depolimeryzacji na jej końcu. Dlatego, jeśli białko ECM, które przyciąga neurony, jest prezentowane stożkowi wzrostu neuronu, integryny zwiążą się z białkiem i spowodują wzrost aksonu w kierunku wyższego stężenia białka. Białka ECM w mózgu składają się głównie z kolagenu, lamininy, fibronektyny, witronektyny i tenascyny.
Ryc. 1 Białka ECM obecne w mózgu z receptorami integryn, typami neuronów, których dotyczą, i wywołanymi funkcjami.
.