Ms. A is een 44-jarige vrouw van Europese afkomst die deelnam aan onze genomische studie die zich richtte op patiënten met chronische psychotische symptomen die niet reageerden op ≥ 3 proeven met antipsychotische medicatie van adequate dosering en duur (d.w.z, therapieresistente psychotische symptomen, TRS)29. Degenen die ook clozapinebehandeling falen, worden beschreven als mensen met ultra-TRS30. Mevrouw A werd geselecteerd voor onderzoek vanwege meerdere atypische kenmerken, waaronder psychotische symptomen die bij de kinderleeftijd zijn ontstaan en ultra-TRS. Alle onderzoeksprocedures werden goedgekeurd door de commissie voor de bescherming van menselijke proefpersonen aan de Drexel University College of Medicine en mevrouw A gaf schriftelijk toestemming. Het protocol stond toe dat de resultaten werden geretourneerd en dat opnieuw contact met de proefpersoon werd opgenomen. Alle aspecten van haar deelname aan deze studie werden besproken met haar behandelende psychiaters en patiëntenvertegenwoordiger.
Ontwikkelings- en psychiatrische voorgeschiedenis
Tabel 1 geeft een gedetailleerd overzicht van belangrijke levensgebeurtenissen, ontwikkeling en ziektebeloop (gebaseerd op beoordeling van uitgebreide medische dossiers en interviews met haar behandelteam en biologische moeder). De moeder was primipaar en in haar late tienerjaren ten tijde van de bevalling. Ze ontkende het gebruik van ethanol, nicotine of illegale drugs tijdens de zwangerschap. Mevrouw A werd zonder complicaties geboren.
Mevrouw A vertoonde DD (bijv. mijlpalen op het gebied van lopen en praten), had herhaaldelijk ernstige driftbuien, uitgebreide gesprekken met “denkbeeldige vrienden” en mogelijk auditieve hallucinaties vanaf de leeftijd van 5 jaar. De ontwikkelings- en gedragsstoornissen werden steeds duidelijker toen mevrouw A naar de basisschool ging, wat ertoe leidde dat zij in een pleeggezin en in klassen voor speciaal onderwijs werd geplaatst. Van haar negende tot haar twaalfde verbleef ze in een door de staat gefinancierde instelling voor kinderen en adolescenten. In deze instelling werd zij beschreven als snel gefrustreerd, wat leidde tot driftbuien en vaak “terugvallen tot het niveau van een driejarige”. Het medisch dossier beschrijft “bizarre giechelbuien of het maken van dierengeluiden”, en visioenen van engelen die “aardige dingen tegen me zeiden”. Ze dacht er vaak aan om zelfmoord te plegen, vertoonde risicovol zelfverwondend gedrag en werd vaak onder haar bed gevonden terwijl ze deed alsof ze dood was.
Toen de door de staat gefinancierde instelling voor kinderen en adolescenten werd gesloten, werd ze overgeplaatst naar pleegzorg en volgde ze lessen in het speciaal onderwijs tot ze 18 jaar was, toen ze niet langer in aanmerking kwam voor deze diensten. Ze werd opgenomen in een psychiatrische instelling voor volwassenen, waar ze van haar 18e tot haar 26e jaar onafgebroken verbleef. Als gevolg van een staatsmandaat voor het afslanken van de instelling werd ze ontslagen naar een woonvoorziening waar ze verbleef van 26 tot 34 jaar. In deze periode moest ze 18 keer psychiatrisch worden opgenomen en uiteindelijk werd ze opnieuw opgenomen in een staatsinrichting waar ze onafgebroken verbleef van haar 34e tot haar 44e.
Medicatiegeschiedenis
Mw. A kreeg voor het eerst haloperidol (20 mg per dag) toen ze 7 jaar oud was. Vóór haar 18e werd zij behandeld met haloperidol, fluphenazine, thioridazine, thiothixeen, trifluoperazine, chloorpromazine, mesoridazine, en loxapine. Figuur 1 geeft een overzicht van de duur en de dosering van de psychotrope medicaties die werden voorgeschreven tijdens langdurige ziekenhuisopnames als volwassene: clozapine, drie andere atypische antipsychotica, meerdere typische antipsychotica; lithium; vier anticonvulsiva; vijf antidepressiva; en meerdere anxiolytica. Clozapine werd gestart op 35-jarige leeftijd met stabiele WBC- en ANC-metingen gedurende ongeveer 3 jaar, maar met weinig tot geen klinisch voordeel. Op 38-jarige leeftijd werd clozapine gestaakt vanwege een abrupte daling in het aantal absolute neutrofielen (van 4,0 naar 2,3/mm3), maar op 41-jarige leeftijd werd het met succes opnieuw gestart met minimale werkzaamheid. Polyfarmacie met toenemende doseringen leverde weinig duidelijk klinisch voordeel op.
Met behulp van een elektronisch apotheekdossier in het ziekenhuis werd de dosering van elk psychiatrisch medicijn per week in tabelvorm weergegeven. De X-as is de leeftijd, waarbij elk jaar tot 52 dunne, wekelijkse plakjes bevat. De Y-as toont brede medicijnklassen en de verticale secties binnen elke klasse tonen de specifieke medicatie. De kleur van elke verticale doorsnede geeft de verhouding weer tussen de voorgeschreven hoeveelheid geneesmiddel en de “gedefinieerde dagelijkse dosis” die door de Wereldgezondheidsorganisatie voor elk geneesmiddel is vastgesteld (van zeer licht tot zeer donker rood, waarbij de twee donkerste kleuren een verhouding >1 of een overschrijding van die gedefinieerde dagelijkse dosis aangeven). Mevrouw A heeft aanzienlijke doses gekregen van: clozapine, drie andere atypische antipsychotica, en meerdere typische antipsychotica (per voorgeschiedenis, alleen chloorpromazine weergegeven); lithium; vier anticonvulsiva; vijf antidepressiva; en meerdere anxiolytica. Pijl en stippellijn geven bij benadering het tijdstip van herconceptualisatie aan.
Anamnese
Diabetes mellitus type 2, hypertensie, chronisch obstructieve longziekte, afhankelijk oedeem, gastro-oesofageale refluxziekte, hypothyreoïdie (in remissie), chronische constipatie, pleurale effusie van rechterlong (verholpen), acuut nierfalen ten gevolge van vancomycine- en lithiumtoxiciteit; operatie om strabismus te corrigeren.
Familiegeschiedenis
Oma van vaderskant werd gediagnosticeerd met schizofrenie en pleegde zelfmoord.
Laboratoriumonderzoeken
Computertomografie van het hoofd zonder contrast op 41-jarige leeftijd was onopvallend. Een abnormaal EEG werd vermeld in haar voortgangsnotities, maar er was geen rapport beschikbaar. Zoals te zien is in Tabel 1, werd het cognitief functioneren van mevrouw A beoordeeld31 tussen de leeftijd van 6-14 jaar, en werd ID gedocumenteerd met IQ-scores van 65-75 op de volledige schaal. We beoordeelden het cognitief functioneren van mevrouw A op 44-jarige leeftijd met de Wechsler Adult Intelligence Scale III32, en vonden een verbaal IQ van 62, een prestatie-IQ van 56 en een volledig IQ van 61 (Tabel S1). Deze waarden zijn consistent met ID en lijken ongeveer stabiel in de tijd.
Lichamelijk onderzoek
Mw. A werd onderzocht door een gedragsneuroloog (ML). Ze presenteerde zich als een vrouw met overgewicht, steil licht haar, brede mond, scheve tanden en maxillair prognathisme, en was casual gekleed in losse kleding. Ze was coöperatief met de onderzoeker, en kinderlijk in gedrag en affect. Ze bleef maar doorzeuren over eten, haar eetlust en maaggeluiden, en werd een paar keer angstig dat ze misschien een maaltijd zou missen. Ze sprak duidelijk zonder dysarthrie en maakte goed oogcontact. Ze beschreef haar stemming als “vrij goed”. Ze staarde af en toe; het was niet duidelijk of het een gedragsstoornis was, een absence aanval, of dat ze reageerde op interne prikkels. Ze ontkende auditieve of visuele hallucinaties.
Ze scoorde een 25/30 op het Mini Mental Status Examination33. Haar poging om een wijzerplaat te tekenen toonde gebrekkige planning en misplaatste wijzers. Ze was in staat om 2/5 emoties correct te identificeren op de Penn Facial Emotion Recognition taak34. Haar taal was vloeiend zonder dyslexie aan de oppervlakte; ze toonde echter concreetheid en gebrek aan aandacht voor detail bij het beschrijven van een gewoon beeld (een strandfoto).
Neurologisch onderzoek was onopvallend, behalve een licht verhoogde tonus met augmentatie in de polsen, snelle symmetrische diepe peesreflexen met stomme planterreactie, en lichte actietremor zonder dysmetrie bij vinger-naar-neus testen. Ze had een licht wijdbeens looppatroon, was niet in staat om tandem te lopen, en had moeite om met haar voeten dicht bij elkaar te staan.
Genetische analyses
Genomisch DNA werd geëxtraheerd uit een perifeer veneus bloedmonster en genoom-brede SNP-genotypes werden verkregen met behulp van Illumina Global Screening Array (v1.0, GSA-24z1-0_C1) volgens standaardprotocollen. CNV’s werden opgeroepen met PennCNV35. Deze research-grade analyse identificeerde een grote, hoog-vertrouwde één-kopie deletie op 15q11.2, een regio die sterk geassocieerd is met het risico op meerdere neurologische ontwikkelingsstoornissen. De aanwezigheid van een klinisch significante, zeldzame pathogene CNV werd bevestigd met behulp van een vergelijkende genoom hybridisatie array van Agilent van klinische kwaliteit in een CLIA-gecertificeerd laboratorium (Allele Diagnostics, Spokane WA): een deletie CNV op chr15:22.82-23.09 Mb (hg19 genome build), ook bekend als het 15q11.2 BP1-BP2 (Burnside-Butler) deletie syndroom27,28. De klinische kenmerken die bij mevrouw A werden aangetroffen en die overeenkwamen met de kenmerken die bij het syndroom van Burnside-Butler werden gemeld, waren een vertraagde psychomotorische ontwikkeling en spraakontwikkeling, ID, abnormaal impulsief gedrag (waaronder pica), psychotische symptomen en mogelijk epileptische aanvallen. Andere kenmerken waren een geschiedenis van recidiverende infecties van de bovenste luchtwegen, strabismus en een onregelmatig gebit. CLIA-testen vonden een extra variant van onzekere betekenis (698 kb deletie op 2q12.3 van chr2:108.54-109.24 Mb, hg19) die zes eiwit-coderende genen bevat (SULT1C4, GCC2, en LIMS1 komen tot expressie in de hersenen en SLC5A7, SULT1C3, en SULT1C2 niet). Geen van deze genen is in verband gebracht met een psychiatrische stoornis in de meest recente zeldzame CNV of genoomwijde associatiestudies.
Clinisch beloop
Nadat mevrouw A deelnam aan de genetische studie, begon haar behandelteam met een herconceptualisering van haar diagnose en behandeling. Farmacologisch was het doel van de therapie het verwijderen van onnodige medicatie die mogelijk had bijgedragen aan gedragsdysregulatie of akathisia (d.w.z., het minimaliseren van benzodiazepinen en typische antipsychotica). Ze leek baat te hebben bij deze interventies; ze kon echter slechts gedeeltelijk deelnemen aan gedragsinterventies vanwege onoplettendheid, obsessieve gedachten, en beperkte cognitieve verwerking. Zij kreeg een proef met een stimulerend middel dat goed werd verdragen en leidde tot een verbeterde aandacht. Vanwege herhaalde premenstruele stemmingssymptomen, werd ze gestart met een oraal voorbehoedsmiddel, waarvan zij en het personeel geloofden dat het de prikkelbaarheid en angst verminderde.
Gedragsinterventies concentreerden zich op de doelen van het versterken van aanpassingsvaardigheden, het aanpakken van frustratie met gestalttherapeutische technieken, en het bieden van een consistente omgeving (schijnbaar kleine verstoringen van haar dagelijkse routine leidden vaak tot suïcidaliteit en klinische verslechtering). Mevrouw A was dagelijks met haar hulpverlener in gesprek om een therapeutische alliantie op te bouwen en om de basis coping strategieën te versterken. Gezien haar aanzienlijke angst voor verandering en haar afhankelijkheid van 1:1 observatie, was men van mening dat het misschien de beste strategie was om aan de patiënte uit te leggen dat 1:1 een lange-termijn interventie zou zijn en dat het onwaarschijnlijk was dat die voor een aanzienlijke hoeveelheid tijd zou veranderen. De therapie richtte zich op strategieën om de onafhankelijkheid te versterken, zoals het zoeken van steun, het verwoorden van haar problemen en het nadenken over de positieve en negatieve kanten van haar dagelijkse activiteiten. Er werd begonnen met het geleidelijk afbouwen van de 1:1 relatie (bijv. het bijwonen van een groep of activiteit zonder het 1:1 personeel), gevolgd door het vergroten van de afstand tot het 1:1 personeel, en het zitten in de dagzaal zonder personeel voor oplopende perioden van tijd. Hoewel er nog steeds episodes van emotionele uitbarstingen zijn (b.v. schreeuwen en slaan met het hoofd, wat leidde tot observatie en noodmedicatie), zijn deze sterk afgenomen. Op het moment dat ik dit schrijf, neemt mevrouw A regelmatig deel aan recreatieve groepsuitjes en wordt het ontslag uit het ziekenhuis gepland.
Met toestemming van mevrouw A werd het behandelteam op de hoogte gesteld van de 15q11.2 (BP1-BP2) deletie. Het behandelteam verklaarde dat de kennis van de pathogene zeldzame CNV een nuttige vroege ondersteuning bood voor hun herconceptualisering van de primaire diagnose van mevrouw A als meer pervasieve DD en ID dan voornamelijk psychose.