28 december 2020, door NCI Staff
Een MRI-afbeelding van een hersentumor met grote zwelling eromheen.
Het gebruik van steroïden om de symptomen van hersentumoren te beheersen, zoals de opbouw van vocht in de hersenen, kan de effectiviteit van immunotherapiemedicijnen tegen deze tumoren beperken, suggereert een nieuwe studie.
Immunotherapiemedicijnen die bekend staan als immuuncheckpointremmers zijn effectief geweest voor sommige patiënten met bepaalde soorten kanker, waaronder melanoom en longkanker. Maar deze geneesmiddelen zijn over het algemeen niet effectief geweest tegen hersentumoren, waaronder glioblastoma, het meest voorkomende type hersentumor.
Enkele studies hebben gesuggereerd dat het gebruik van de steroïde dexamethason om symptomen van hersentumoren te behandelen, de effectiviteit van immunotherapiemedicijnen voor de behandeling van glioblastoma kan belemmeren. De nieuwe studie voegt aan dit bewijsmateriaal toe.
Gebruikmakend van twee verschillende muismodellen van glioblastoma, vonden de onderzoekers dat muizen die steroïden en immunotherapie kregen, niet zo lang leefden als muizen die alleen met immunotherapie werden behandeld, rapporteerden ze 25 november in Clinical Cancer Research.
Toen de onderzoekers gegevens analyseerden van 163 patiënten met glioblastoma die immuuncheckpointremmers kregen via klinische proeven of op basis van compassionate use aan het Dana-Farber Cancer Institute, vonden ze vergelijkbare resultaten: Het gebruik van dexamethason werd geassocieerd met een kortere overleving.
“We weten dat steroïden potentiële bijwerkingen hebben, maar onze bevindingen suggereren dat ze ook nadelige effecten hebben in termen van het verminderen van de immuunrespons van het lichaam tegen een tumor,” zei David Reardon, M.D., klinisch directeur van Dana-Farber’s Centrum voor Neuro-Oncologie, die het onderzoek leidde.
“Onze resultaten geven aan dat het gebruik van steroïden bij patiënten met glioblastoma die immuuntherapie krijgen, zeer oordeelkundig moet zijn,” zei Dr. Reardon. “We zouden aanraden dat dergelijke patiënten op de laagste dosis dexamethason voor de kortst mogelijke periode worden gezet.”
Dexamethason en hersentumoren
Dexamethason is een zeer effectief medicijn voor het beheersen van symptomen geassocieerd met hersentumoren, waaronder hoofdpijn en zwakte, merkte Dr. Reardon op. Het is een immuunsuppressor die ook ontstekingen vermindert. “Dexamethason is echt de enige steroïde die effectief ontstekingsreacties in de hersenen kan verminderen om onze patiënten te helpen,” zei hij.
Sommige patiënten krijgen dexamethason om ontstekingen in de hersenen te voorkomen en blijven het medicijn voor onbepaalde tijd gebruiken. Maar op basis van de nieuwe bevindingen is het misschien tijd om opnieuw te evalueren hoe dexamethason wordt gebruikt bij hersenkanker, suggereerden de onderzoekers.
“Deze studie onderstreept het belang van het begrijpen hoe de geneesmiddelen die we gebruiken om patiënten met kanker te behandelen het immuunsysteem beïnvloeden,” zei Masaki Terabe, Ph.D., een onderzoeker in de NIH Neuro-Oncology Branch, die niet bij de studie betrokken was.
Als het immuunsysteem wordt onderdrukt als gevolg van de behandeling met dexamethason, vervolgde Dr. Terabe, “dan zal de behandeling van een patiënt met een medicijn dat is ontworpen om een immuunreactie tegen kanker te vergemakkelijken, niet effectief zijn.”
In muizen en mensen, steroïden dempen immuunrespons
In hun studie gebruikten de onderzoekers twee verschillende muismodellen van glioblastoom – een die de neiging heeft om te reageren op immunotherapie en een andere die de neiging heeft om dat niet te doen. Het tweede model vertegenwoordigt nauwkeuriger hoe glioblastoma zich bij mensen gedraagt, merkten de auteurs van de studie op.
Maar de onderzoekers wilden zien of steroïden de reactie op immunotherapie zouden verminderen, zelfs bij muizen met hersentumoren die de neiging hebben om te reageren op immunotherapie, legde Dr. Reardon uit. Door sommige muizen te behandelen met dexamethason en immunotherapie en andere met immunotherapie alleen, vonden ze dat het antwoord ja was.
En omdat bestralingstherapie een standaardbehandeling is voor glioblastoma, behandelden de onderzoekers ook beide muismodellen met bestraling en immunotherapie. Bij deze muizen bleek het gebruik van dexamethason geassocieerd te zijn met een verminderde overleving.
Naast de muisstudies analyseerden de onderzoekers gegevens over de 163 patiënten met glioblastoom die immunotherapie kregen bij Dana-Farber om te bepalen welke factoren geassocieerd waren met de patiëntuitkomsten. Ruwweg een derde van deze patiënten had ook dexamethason gekregen.
De onderzoekers analyseerden een verscheidenheid aan factoren, waaronder steroïdengebruik, de grootte van de tumor toen de behandeling begon, of de patiënt nieuw gediagnosticeerd was of recidiverende ziekte had, en leeftijd. Van deze factoren was het gebruik van steroïden het sterkst geassocieerd met de uitkomst van een patiënt, vonden de onderzoekers.
“Het gebruik van dexamethason was de sterkste negatieve risicofactor voor algehele overleving,” zei Dr. Reardon. Hij waarschuwde dat de bevindingen moeten worden bevestigd in een prospectieve klinische studie.
Potentiële Biologische Mechanismen
Glioblastomen kunnen zich op verschillende manieren onttrekken aan detectie door het immuunsysteem, merkte Dr. Reardon op. “Als dexamethason het immuunsysteem verder aantast, dan zouden we door patiënten met het geneesmiddel te behandelen onszelf in de voet schieten.”
Om potentiële biologische mechanismen te identificeren die zouden kunnen verklaren hoe dexamethason de immuunrespons tegen tumoren belemmert, richtten de onderzoekers zich op immuuncellen genaamd T-cellen, die van cruciaal belang zijn voor immuunreacties tegen tumoren.
Behandeling van beide muismodellen met dexamethason leidde tot een verminderd aantal T-cellen in de dieren. “Als er minder van deze T-cellen zijn om een immuunrespons tegen een tumor op te zetten, dan wordt het moeilijker voor het immuunsysteem om een tumor aan te vallen en een therapeutisch voordeel voor patiënten te bieden,” zei Dr. Reardon.
De muizenstudies gaven ook aan dat dexamethason het vermogen van T-cellen om immuunreacties te genereren, kan aantasten. “De steroïde kan zowel de kwantiteit als de kwaliteit van de T-celresponsen beïnvloeden,” merkte Dr. Reardon op.
Een verwante bevinding – dat steroïden de ontwikkeling van T-cellen kunnen beïnvloeden – werd gerapporteerd in een studie uit 2018 onder leiding van Mark Gilbert, M.D., hoofd van de NIH Neuro-Oncology Branch. Het toedienen van steroïden vóór immunotherapie “kan de generatie van een anti-tumorrespons afzwakken,” concludeerden deze onderzoekers.
Toekomstige uitdagingen
De nieuwe studie, zei Dr. Gilbert, “is van cruciaal belang voor het veld van neuro-oncologie en zou kunnen leiden tot broodnodige veranderingen in het ontwerp van toekomstige hersentumor-immunotherapieproeven.”
Deze studies zouden kunnen helpen bij het bepalen van het beste moment tijdens de behandeling om steroïden toe te dienen. Het kan het geval zijn dat het beter is om te wachten met het toedienen van steroïden tot na de ontwikkeling van een immuunrespons, merkte Dr. Reardon op, maar hij voegde eraan toe dat meer onderzoek nodig is.
Een andere uitdaging zal zijn om alternatieve behandelingen voor ontstekingen in de hersenen te ontwikkelen die de immuunrespons niet beïnvloeden. “Een van de belangrijkste boodschappen van onze studie is dat we nieuwe manieren nodig hebben om de symptomen bij onze patiënten te beheersen die de immuunrespons niet beïnvloeden,” zei Dr. Reardon.