ABSTRACT: Multidisciplinaire consultaties over moeilijke gevallen Het University of Colorado Health Sciences Center houdt wekelijks second opinion-conferenties over kankergevallen die de meeste belangrijke ziektegebieden vertegenwoordigen. Patiënten die voor een second opinion worden gezien, worden door een oncoloog geëvalueerd. Hun voorgeschiedenis, pathologie en röntgenfoto’s worden tijdens de multidisciplinaire conferentie bekeken, waarna specifieke aanbevelingen worden gedaan. Deze gevallen zijn meestal een uitdaging en deze conferenties bieden een uitstekende leermogelijkheid voor personeel, fellows en coassistenten in opleiding. De second opinion-conferenties omvatten actuele gevallen uit de urogenitale, long-, melanoom-, borst-, neurochirurgie en medische oncologie. Af en toe zal ONCOLOGY de interessantste casusbesprekingen en de daaruit voortvloeiende aanbevelingen publiceren. Wij stellen uw feedback over de serie op prijs; neem contact met ons op via [email protected]. E. David Crawford, MD, en Al Barqawi, MD, Gastredacteuren University of Colorado Health Sciences Center en University of Colorado Cancer Center Denver, Colorado
Een 46-jarige multiparae (gravida 3, para 3) vrouw meldde zich bij haar huisarts met een palpabele vulvar polypoïdale massa van 7 cm in de grootste afmeting. De massa was pijnloos en was in de afgelopen 2 jaar in omvang toegenomen. Haar medische geschiedenis was opmerkelijk voor zwaarlijvigheid, hypothyreoïdie, en een appendectomie op 17 jarige leeftijd. Haar familiegeschiedenis was veelzeggend voor een zus met borstkanker, gediagnosticeerd op 34 jarige leeftijd. Er werd een kernbiopsie verricht.
Discussie
Wat toonde de kernbiopsie aan?
Dr. Amy Storfa: Hematoxyline en eosine-gekleurde secties van de kernbiopsie toonden een tumor bestaande uit relatief kleine, uniforme spoelcellen met eosinofiel cytoplasma en effen kernen zonder merkbare cytologische atypie. De achtergrond vertoonde verschillende aantallen middelgrote tot grote bloedvaten, sommige met focaal gehyaliniseerde wanden (Figuur 1A, 1B). Mitotische figuren werden niet geïdentificeerd. Immunohistochemische kleuring voor gladde spier actine, desmin, vimentine, oestrogeen receptor, en progesteron receptoren waren positief; een immunohistochemische kleuring voor S-100 was negatief. De diagnose was agressief angiomyxoma, ook bekend als diep angiomyxoma.
Figuur 1: Polypoïde laesies van de onderste vrouwelijke geslachtsorganen-
(A) Hematoxyline- en eosinekleuring (H125>E) van agressief angiomyxoom toont ahypocellulaire tumor met talrijke bloedvaten van variabele grootte (vergroting X100);
(B) H&E-kleuring van agressief angiomyxoom met prolifererende bloedvaten van capillaire grootte rechts en hypocellulair stroma met spindelvormige cellen met minimale cytologicatypie links (vergroting X200);
(C) H&E-kleuring van angiomyofibroblastoom bestaande uit een proliferatie van vasculaire ruimten met relatief hypercellulaire stroma en spindelvormige tot eivormige cellen met licht nucleair pleomorfisme (vergroting X400);
(D) H&E-kleuring van fibroepitheliale stromale poliep van de vagina bedekt door goedaardig plaveiselepitheel. Het subepitheliale bindweefsel is oedemateus en vertoont bloedvaten van variabele grootte, waarvan sommige dikwandig zijn. Het stroma varieert van hypocellulair tot relatief hypercellulair, en de stromale cellen vertonen een licht pleomorfisme (vergroting X100);
(E) H&E-kleuring van een gemengde maligne mllerian tumor, waarbij de linkerhelft van de fotomicrofoto een adenocarcinoom-component van hoge graad vertoont, en de rechterhelft een chondrosarcoom-component (vergroting X100); (F) H&E-kleuring van een adenosarcoom met goedaardige glandulaire elementen verspreid tussen een cellulair stroma (vergroting X40).
Wat waren de operatieve bevindingen?
Dr. Susan Davidson: Een rubberachtige, geleiachtige massa van 10 cm bevond zich in de linker grote schaamlip met uitgebreide infiltratie in het omringende zachte weefsel.
Wat toonde pathologisch onderzoek van de massa aan?
Dr. Meenakshi Singh: Bruto onderzoek toonde een geelbruine slecht gedefinieerde weke delen massa van 10 X 5,1 X 3,2 cm. Het snijvlak van de massa had een grijs-roze gelatineachtig uitzicht; de rand van de laesie toonde infiltratie in het omringende zachte weefsel. Hematoxyline en eosine-gekleurde secties van de massa toonden een slecht omcirkelde tumor met uitbreiding in het omringende bindweefsel. Cytologisch vertoonde de tumor histologische kenmerken die overeenkwamen met die van de biopsie. De chirurgische marge was niet aangetast door de tumor. De uiteindelijke diagnose was agressief angiomyxoma.
Wat zijn de klinische kenmerken van agressief angiomyxoma?
Dr. Davidson: Agressieve angiomyxomen betrekken het diepe zachte weefsel van de vulvovaginale regio, het bekken, en het perineum. Ze metastaseren bijna nooit, maar infiltreren eerder lokaal in deze regio’s met potentieel voor recidief en lokale vernietiging. Beeldvormingsonderzoek met magnetische resonantie wordt vaak uitgevoerd om de lokale uitbreiding te beoordelen. Ongeveer 30% tot 40% van de laesies komen terug, en de laesies kunnen uitgroeien tot meer dan 20 cm. Bijna uitsluitend vrouwen in het derde tot vijfde decennium van hun leven worden getroffen. Er zijn echter enkele gevallen gemeld in het inguinoscrotale gebied bij mannen. Klinisch kunnen deze verward worden met een cyste zoals een Bartholin-cyste of een hernia. Deze laesies zijn zeldzaam, en er zijn geen specifieke risicofactoren beschreven voor hun ontwikkeling.
Wat is de behandeling van agressieve angiomyxomen?
Dr. Davidson: Zorgvuldige resectie van deze laesies met negatieve chirurgische marges is absoluut noodzakelijk, omdat de massa karakteristiek infiltratief is. Positiviteit voor oestrogeen- en progesteronhormoonreceptoren in combinatie met een versnelde groei van deze laesies tijdens de zwangerschap doet de mogelijkheid rijzen dat het hormoonresponsieve laesies zijn en dat ze misschien kunnen worden behandeld met gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-agonisten.
Adjuvante behandeling met GnRH-agonisten kan vooral nuttig zijn als bekend is dat de laesie zich dicht bij de chirurgische marges uitstrekt zonder de mogelijkheid om meer weefsel weg te snijden. Bestralingstherapie is gemeld in deze setting, maar lijkt geen bewezen voordeel op te leveren.
Welke andere entiteiten moeten in de differentiële diagnose staan?
Dr. Singh: De differentiaaldiagnose voor deze laesie omvat agressief angiomyxoom, angiomyofibroblastoom, fibroepitheliale stromale poliep, cellulair angiofibroom, en oppervlakkig angiomyxoom.
Dr. Davidson: Klinisch, de grootte van deze laesie suggereerde agressief angiomyxoma, maar angiomyofibroblastoma en oppervlakkig angiomyxoma stonden ook op de lijst van differentiële diagnoses in termen van presentatie en locatie.
Dr. Singh: Angiomyofibroblastoma is een apart neoplasma dat voor het eerst werd beschreven in 1992. Het komt voor tijdens de reproductieve leeftijd en bij vroege postmenopauzale vrouwen en is karakteristiek goed omcirkeld met een pseudocapsule. Het is ook gemeld bij mannen in de inguinoscrotale regio. De grootte van de tumor is over het algemeen kleiner (< 5 cm) dan een agressief angiomyxoom. Het presenteert zich klinisch als een langzaam groeiende, pijnloze subcutane massa. Deze laesies gedragen zich over het algemeen goedaardig en komen, in tegenstelling tot agressieve angiomyxomen, niet terug. Wanneer zij wel recidiveren, is dit meestal het geval wanneer de laesie is verschrompeld zonder een perifere rand van niet-neoplastisch weefsel. In ieder geval is het recidief niet destructief.
Histologisch is de massa goed omcirkeld en heeft een meer vezelig, minder myxoïd stroma. De achtergrond bevat hypercellulaire gebieden vermengd met hypocellulaire gebieden. De bloedvaten zijn delicaat en dunwandig en hebben mollige epithelioïde stromale cellen geclusterd in een perivasculair patroon; agressieve angiomyxomen bevatten daarentegen zowel dun- als dikwandige vaten (figuur 1C). Het deelt een vergelijkbaar immunohistochemisch profiel met agressieve angiomyxomen en is daarom moeilijk te onderscheiden op basis van immunohistochemie alleen.
Fibroepitheliale stromale poliepen zijn polypoïde laesies die pedunculair of sessiel kunnen zijn en enkelvoudig of multipel. Ze ontstaan in de vulva van jonge tot middelbare vrouwen en zijn goedaardig, maar kunnen terugkomen als ze niet volledig worden geëxcideerd. Fibroepitheliale stromale poliepen zijn geassocieerd met hormonen; patiënten kunnen zwanger zijn op het ogenblik van de diagnose of een voorgeschiedenis van hormoonvervangingstherapie hebben.
Histologisch zijn de poliepen samengesteld uit een kern van spil- en stellaatcellen en soms meerkernige cellen in een achtergrond van vezelig stroma. De volledige poliep is bedekt met gestratificeerd plaveiselepitheel zonder aanwijzingen voor koilocytose (figuur 1D). Er is geen associatie met humaan papillomavirus infectie. Immunohistochemische kleuringen tonen aan dat de laesie immunoreactief is voor vimentine, desmin, en oestrogeen- en progesteronreceptoren. Bizarre stromale cellen zijn gemeld, maar hebben geen invloed op het gedrag, hoewel dit de verdenking van sarcoom kan doen rijzen. (Vandaar dat deze laesies soms worden aangeduid als pseudosarcoom botryoides.) Een andere overweging kan sarcoom botryoides zijn, dat kan worden onderscheiden door prepuberale presentatie en immunohistochemie positief voor skeletspiermarkers.
Cellulair angiofibroom is een zeldzame, goed omcirkelde rubberachtige stromale tumor die ontstaat in de vulva van vrouwen van middelbare leeftijd. Deze laesie is goedaardig, en excisie is de behandeling. Histologisch zijn de cellulaire angiofibromen samengesteld uit uniforme, niet-gelaagde spindelcellen en vele dikwandige bloedvaten met een meestal perifere verzameling van rijpe adipocyten. Het immunohistochemische profiel van cellulaire angiofibromen is desmin-negatief en vimentine-positief, wat helpt om het te onderscheiden van het desmin- en vimentine-positieve agressieve angiomyxoom.
Superficieel angiomyxoom is een langzaam groeiende pijnloze subcutane massa die meestal minder dan 5 cm in diameter is. Hoewel deze tumor in het genitale gebied voorkomt, wordt hij ook aangetroffen op plaatsen als het hoofd-halsgebied en de romp. De aanwezigheid van meerdere cutane myxomen en angiomyxomen kan de verdenking op Carney’s complex doen rijzen. Dit kan een belangrijke associatie zijn, omdat patiënten met Carney’s complex een verhoogd risico lopen op cardiale myxomen en plotselinge dood. Hoewel een oppervlakkig angiomyxoom goedaardig is, recidiveert de laesie met een frequentie van ongeveer 30% in een niet-destructieve presentatie. Excisie met een duidelijke marge wordt aanbevolen. Histologisch is de laesie gelokaliseerd in de dermis en is multilobulated; fibroblasten en dikwandige vaten in een myxoïde matrix vormen de laesie.
Een andere laesie die zich kan presenteren als een poliep van de onderste genitale tractus is maligne mllerian gemengde tumor (carcinosarcoom). Hoewel de meerderheid van deze laesies zich als een primaire baarmoeder presenteert, zijn zeldzame carcinosarcomen van de vagina gemeld; metastasen van andere plaatsen moeten worden uitgesloten. Deze kwaadaardige laesie komt gewoonlijk voor bij oudere postmenopauzale vrouwen, maar er zijn ook gevallen bij jongere vrouwen gemeld. In de vagina nemen de laesies een polypoïde vorm aan.
Histologisch gezien bestaat carcinosarcoom uit een kwaadaardige epitheliale component, die meestal klierachtig is met een sarcomateuze component die homoloog of heteroloog kan zijn. De mesenchymale component is typisch ongedifferentieerd sarcoom, leiomyosarcoom of endometrium stromaal sarcoom in homologe gevallen. In heterologe gevallen is de mesenchymale component meestal kwaadaardig kraakbeen of skeletspier (figuur 1E). Een verband tussen tamoxifentherapie en carcinosarcoom is gesuggereerd. Klinisch is de prognose van primaire vaginale carcinosarcomen slecht, en de patiënten ontwikkelen snel metastasen.
Adenosarcoom is ook een overweging in de differentiële diagnose. Wanneer het in de vagina ontstaat, zal het zich waarschijnlijk presenteren als een exophytische laesie. Maar de meeste adenosarcomen in de vagina zijn metastasen vanuit het endometrium of elders in de genitale tractus. Histologisch is het een gemengde tumor bestaande uit een goedaardige epitheliale glandulaire component en een kwaadaardige mesenchymale component (figuur 1F).
Hoe zou de behandeling van deze andere entiteiten verschillen van die van agressieve angiomyxomen?
Dr. Davidson: Angiomyofibroblastoma, fibroepitheliale stromale poliepen, cellulaire angiofibromen, en oppervlakkige angiomyxomen worden behandeld met chirurgische excisie. In alle gevallen is recidief mogelijk als er neoplastisch weefsel achterblijft. De bovengenoemde laesies zijn relatief goed omcirkeld. Agressieve angiomyxomen daarentegen zijn diffuus infiltrerend in de omringende weke delen en vereisen bijzondere aandacht voor de chirurgische marges bij excisie en histologisch onderzoek.
Zijn er cytogenetische afwijkingen van agressieve angiomyxomen bekend?
Dr. Storfa: De DNA-architectuurfactor HMGIC, gelegen op chromosoom 12, is herschikt in agressieve angiomyxomen en resulteert in afwijkende eiwitexpressie. Expressie van HMGIC is aanwezig in kernen van agressieve angiomyxomen, maar afwezig in de andere entiteiten die in de differentiële diagnose worden overwogen. Deze kennis kan nuttig blijken bij het onderscheiden van agressieve angiomyxomen van zijn histologische mimics, alsmede bij het evalueren van residuele ziekte. Van belang is dat afwijkende expressie van HMGIC wordt gerapporteerd in een verscheidenheid van andere goedaardige mesenchymale neoplasma’s, zoals endometriale poliepen, baarmoeder leiomyomen, lipomen, en pulmonale hamartomen.
Wat was de uitkomst in dit geval?
Dr. Davidson: De uiteindelijke pathologie van het resectiemonster toonde negatieve chirurgische marges, en de patiënte heeft geen bewijs van recidief na 3 jaar. Als ze wel een recidief had of een aanvankelijk onherstelbare tumor had, zou ik GnRH agonist therapie aanbevelen.
Disclosures:
De auteurs en deelnemers aan deze conferentie hebben geen significante financiële belangen of andere relaties met de fabrikanten van producten of leveranciers van diensten die in dit artikel worden genoemd.
1. McCluggage WG: A review and update of morphologically bland vulvovaginal mesenchymal lesions. Int J Gynecol Pathol 24:26-38, 2005.
2. McCluggage WG: Recent advances in immunohistochemistry in gynaecological pathology. Histopathology 40:309-326, 2002.
3. Nucci MR, Fletcher CD: Vulvovaginale weke delen tumoren: Update en overzicht. Histopathology 36:97-108, 2000.
4. Stoler MH, Mills SE, Frierson HF: Sternberg’s Diagnostic Surgical Pathology, 4th ed, pp 2342-2343. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2004.
5. Tavassoli FA: World Health Organization Classification of Tumours Pathology and Genetics Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon, IARC, 2003.
6. Tochika N, Takeshita A, Sonobe H, et al: Angiomyofibroblastoma of the vulva: Report of a case. Surg Today 31:557-559, 2001.
7. Nielsen GP, Young RH: Mesenchymale tumoren en tumorachtige laesies van het vrouwelijk genitaal stelsel: Een selectief overzicht met nadruk op recent beschreven entiteiten. Int J Gynecol Pathol 20:105-127, 2001.