OMIM Entry – # 613406 – WITTEVEEN-KOLK SYNDROME; WITKOS

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt omdat er aanwijzingen zijn dat het Witteveen-Kolk syndroom (WITKOS) wordt veroorzaakt door een heterozygote mutatie in het SIN3A gen (607776) op chromosoom 15q24.

Sommige patiënten met een soortgelijke aandoening hebben een contiguous gen deletie syndroom (chr15:72.15-73,85 Mb, NCBI36) dat het SIN3A-gen omvat.

Witteveen et al. (2016) rapporteerden 6 patiënten uit 2 niet-verwante families en 3 singleton patiënten met een verstandelijke beperking en veel voorkomende dysmorfe gelaatstrekken. De meeste patiënten waren kinderen, variërend in leeftijd van 4 tot 16 jaar, maar er was een mild aangedane ouder in elk van de 2 families. De patiënten hadden een milde verstandelijke handicap met vertraagde ontwikkeling en spraakachterstand, hoewel sommigen een normale motorische en spraakontwikkeling hadden. Verscheidene hadden autistisch gedrag en 2 hadden goed gecontroleerde aanvallen. Dysmorfe kenmerken waren onder andere een breed voorhoofd, een lang gezicht, schuin geplaatste palpebrale fissuren, een vlakke of ingedrukte neusbrug, grote vlezige oren, een lang en glad filtrum, een kleine mond en een spitse kin. Andere variabele kenmerken waren een klein gestalte, microcefalie, hypermotiliteit van de gewrichten, en kleine handen en voeten. Beeldvorming van de hersenen toonde verwijde ventrikels, dun corpus callosum en, in sommige gevallen, dysgyrie of polymicrogyrie.

Chromosoom 15q24 Deletie Syndroom

Formiga et al. (1988) meldden 2 niet-verwante patiënten met een interstitiële deletie van chromosoom 15q. Het eerste kind vertoonde intra-uteriene en postnatale groeiachterstand, ernstige psychomotorische retardatie, en dysmorfe gelaatstrekken, waaronder microcefalie, lichte microphthalmie, hypertelorisme, scheve palpebrale fissuren, epicanthal plooien, strabismus, hypopigmented irides, korte neus, microretrognathia met open mond en hoog gehemelte, en grote oren. Ze had ook abnormale insertie van verschillende tenen. Karyotype analyse toonde een deletie van chromosoom 15q22-q25. Het tweede kind had ernstige psychomotorische retardatie, hypotonie, en soortgelijke gezichtsdysmorfie met kleine, schuine palpebrale fissuren, microftalmie, grote oren, hypopigmented irides, en microretrognathia met open mond en gebogen gehemelte. Ze had clinodactylie, abnormale insertie van de tenen, en cardiovasculaire afwijkingen, bestaande uit septale hypertrofie met dilatatie van de aorta en de longslagader. Karyotype analyse toonde een deletie van chromosoom 15q21-q24.

Bettelheim et al. (1998) meldden 2 niet-verwante foetussen met significante linkszijdige congenitale diafragmatische hernia gedetecteerd door echografie. Eén stierf in utero, en de andere stierf 10 minuten na de geboorte. Karyotype analyse toonde een de novo interstitiële deletie van chromosoom 15q24 bij de eerste en een deletie van chromosoom 15q24-qter bij de tweede.

Cushman et al. (2005) meldden 3 patiënten met interstitiële deleties waarbij chromosoom 15q24 betrokken was, waaronder 2 met cryptische deleties en 1 met een cytogenetisch zichtbare deletie van chromosoom 15q22.3-q24. Allen hadden een globale ontwikkelingsachterstand en hypotonie. De 2 mannen hadden hypogonadisme. Twee patiënten hadden dysmorfe gelaatstrekken, waaronder epicanthal plooien, strabismus, micrognathia, en gecupt of ingekeepte oren, evenals digitale anomalieën, zoals clinodactylie en tapering van de vingers.

Sharp et al. (2007) rapporteerden 4 niet-verwante jongens met een milde tot matige ontwikkelingsachterstand en dysmorfe gelaatstrekken die elk heterozygoot waren voor een deletie op chromosoom 15q24. Drie hadden een laag geboortegewicht, een klein gestalte, en microcefalie. Dysmorfe kenmerken waren onder andere een hoge voorste haarlijn, hypertelorisme, naar beneden hellende palpebrale fissuren, verbreding van de mediale wenkbrauwen, brede neusbasis met uitwaaiering van de alae nasi, lang glad filtrum, en een volle onderlip. Drie hadden gewrichtslaxiteit, 2 hadden scoliose, en 3 hadden hypospadias. Allen hadden digitale anomalieën, zoals lange slanke vingers en proximaal geïmplanteerde duimen. Twee hadden groeihormoondeficiëntie; de andere 2 waren niet getest.

Van Esch et al. (2009) meldden een 33-jarige man met ernstige mentale retardatie en een chromosoom 15q24 microdeletie. Hypertelorisme, een brede neusbrug en grote oren werden al op jonge leeftijd vastgesteld. Hij had een vertraagde psychomotorische ontwikkeling en hypotonie. Als kind had hij hyperactief gedrag en agressieve uitbarstingen, waardoor hij in een instelling moest worden opgenomen. Op 33-jarige leeftijd werd bij hem een congenitale diafragmatische hernia van het Morgagni type vastgesteld. Dysmorfe kenmerken op dat moment waren zwaarlijvigheid, strabismus, naar beneden hellende palpebrale spleet, lang gezicht met hoog voorhoofd, lang filtrum, en een hoog gehemelte. Hij had ook kleine genitaliën en eenzijdige cryptorchidisme. Cytogenetische en array CGH-analyse detecteerde een de novo 3,1-Mb deletie op chromosoom 15q24 met breekpunten binnen segmentale duplicatieclusters.

El-Hattab et al. (2009) meldden 4 patiënten met het 15q24 deletie syndroom. Allen hadden een ontwikkelingsachterstand, korte gestalte, hypotonie, gewrichtslaxiteit, digitale anomalieën, en karakteristieke gelaatskenmerken vergelijkbaar met eerder gerapporteerde gevallen. In een overzicht van algemeen gerapporteerde kenmerken, concludeerden El-Hattab et al. (2009) dat 15q24 deletie een apart syndroom vertegenwoordigt. Algemene kenmerken zijn lichte tot ernstige ontwikkelingsachterstand, hypotonie, korte gestalte, digitale anomalieën, gewrichtslaxiteit, genitale anomalieën, en karakteristieke gelaatskenmerken, zoals een hoge voorste haarlijn, asymmetrie van het gelaat, misvormde oren, brede mediale wenkbrauwen, scheve palpebrale fissuren, hypertelorisme, epicanthal plooien, strabismus, lang glad filtrum, volle onderlip, en brede neusbasis. De distale extremiteit misvormingen bestaan uit duim anomalieën, kleine handen met brachydactylie, clinodactylie, en voet-enkel misvormingen.

Witteveen et al. (2016) identificeerden 4 nieuwe patiënten met de novo heterozygote 15q24 deleties geassocieerd met een verstandelijke beperking en dysmorfe gelaatstrekken. Beeldvorming van de hersenen, uitgevoerd bij 2 patiënten, toonde corticale dysgenese, dun corpus callosum, en verminderde witte stof/vertraagde myelinisatie. Een van hen had autisme spectrum stoornis en een ander had epileptische aanvallen. Het kleinste overlappingsgebied van de deletie was ongeveer 200 kb en omvatte het SIN3A gen.

Chromosoom 15q24 Duplicatie Syndroom

Kiholm Lund et al. (2008) meldden een 2-jarige jongen met een chromosoom 15q24 microduplicatie die wederkerig was aan de minimaal kritische regio voor de chromosoom 15q24 microdeletie. Hij had een globale ontwikkelingsachterstand, hypospadias, en dysmorfe kenmerken, waaronder laag aangezette, posterieur gedraaide oren, brede neusbrug, hypertelorisme, naar beneden hellende palpebrale fissuren, epicanthal plooien, dikke bovenlip, en glad philtrum. Hij had ook digitale anomalieën met overlappende vingers en hypoplastische nagels en hypotonie. Hoewel de duplicatie werd geërfd van de gezonde vader, werd het klinisch significant geacht, omdat het fenotype bij de proband leek op het reciproke deletie syndroom.

El-Hattab et al. (2009) meldden een 15-jarige jongen met een klein gestalte, milde mentale retardatie, hypertonie, attention-deficit hyperactivity disorder, en Asperger syndroom die een 2,6-Mb microduplicatie van chromosoom 15q24 had, inclusief de 1,75-Mb kritieke regio. Hij had een lang gezicht, epicanthal plooien, naar beneden hellende palpebrale fissuren, hoge neusbrug, glad filtrum, en een volle onderlip. Twee broers en zussen uit een tweede familie hadden een 2.11-Mb duplicatie van chromosoom 15q24, distaal van de kritieke regio, en zij vertoonden ontwikkelingsachterstand, axiale hypotonie, taps toelopende vingers, en karakteristieke gelaatstrekken, zoals hypertelorisme, vlakke neusbrug, en flaporen. De 2 broers erfden de duplicatie van hun moeder, die leerstoornissen had.

Met behulp van een hoge-resolutie oligonucleotide array-analyse van 4 niet-verwante patiënten met 15q24 deleties variërend van 1,7 tot 3,9 Mb groot, ontdekten Sharp et al. (2007) dat de proximale breekpunten van 3 patiënten zich in een gemeenschappelijke regio, BP1 genaamd, afbeeldden. Twee van deze gevallen deelden ook een gemeenschappelijk distaal breekpunt, BP3, met een alternatief distaal breekpunt in het derde geval, BP2. Al deze breekpunten kwamen voor in zeer identieke segmentale duplicatieclusters. De vierde patiënt had een atypische deletie met unieke breekpunten die in niet-repetitieve sequenties voorkwamen. De minimale kritische regio van de deletie was 1.7 Mb tussen BP1 en BP2. In de 3 geteste gevallen waren de deleties de novo op het maternale chromosoom. Niet-allelische homologe recombinatie (NAHR) werd voorgesteld als het moleculaire mechanisme.

In een patiënt met het 15q24 deletiesyndroom vonden Van Esch et al. (2009) dat het proximale breekpunt zich afbeeldde in een LCR-regio (low-copy repeat) proximaal aan BP1 zoals gedefinieerd door Sharp et al. (2007) en dat het distale breekpunt samenviel met BP2. Van Esch et al. (2009) merkten op dat zowel hun patiënt als een patiënt gerapporteerd door Sharp et al. (2007) met diafragmatische hernia deleties hadden die zich uitstrekten in de richting van het centromeer en die bijna de gehele 15q24.1 cytogenetische band bedekten. El-Hattab et al. (2009) meldden 2 patiënten met meer proximale breekpunten vergelijkbaar met de patiënten van Van Esch et al. (2009) en Sharp et al. (2007), maar congenitale diafragmatische hernia werd niet gemeld.

El-Hattab et al. (2009) identificeerden 2 nieuwe LCR clusters die betrokken waren bij het 15q24 deletie syndroom, naast de 3 die door Sharp et al. (2007) werden gerapporteerd, en duidden deze aan als LCR15q24A en LCR15q24C. BP1, BP2, en BP3 werden aangeduid als LCR15q24B, LCR15q24D, en LCR15q24E, respectievelijk. Alle deletie en duplicatie breekpunten geïdentificeerd in hun 7 patiënten bleken in kaart te zijn gebracht in deze LCR regio’s. Alle 4 patiënten met de chromosoom 15q24 deletie deelden de 1.7-Mb kritieke regio geïdentificeerd door Sharp et al. (2007). Een microduplicatie gevonden in 1 patiënt door El-Hattab et al. (2009) omvatte ook de 1,7-Mb kritieke regio, maar een andere microduplicatie in 2 broers en zussen was distaal van de kritieke regio. Over het geheel genomen suggereerden de bevindingen dat NAHR het mechanisme is van de chromosoom 15q24 deletie/duplicatie.

In 6 patiënten uit 2 onverwante families en in 3 onverwante singleton patiënten met WITKOS, identificeerden Witteveen et al. (2016) 5 verschillende heterozygote truncerende mutaties in het SIN3A gen (607776.0001-607776.0005). De mutaties, die werden gevonden door middel van exoom sequencing, werden voorspeld te resulteren in haploinsufficiëntie. Het fenotype was vergelijkbaar met dat waargenomen bij patiënten met het chromosoom 15q24 deletie syndroom, wat suggereert dat haploinsufficiëntie voor SIN3A de hoofdoorzaak is van het fenotype van die aandoening.

Witteveen et al. (2016) vonden dat knockdown van Sin3a met behulp van shRNA in muizen resulteerde in een significante vermindering van corticale progenitor neuronen in de proliferatieve zone. Verlies van Sin3a veroorzaakte ook een verandering in neuronale identiteit, wat suggereert dat het nodig is voor de juiste differentiatie, en veroorzaakte afwijkende corticocorticale projecties met abnormale callosale axonverlenging en -afwijking in vergelijking met controles. De bevindingen waren consistent met een kritische rol voor Sin3a in het reguleren van de ontwikkeling van de cerebrale cortex van zoogdieren.