Kort na zijn middelbare school verhuisde Zano naar Hannover, Pennsylvania, en kreeg een baan als ontwikkelaar van films en televisieprojecten voor een kleine productiemaatschappij. In die tijd was hij ook de assistent-producer van Living Position, een televisiespecial over Wereld AIDS Dag, gepresenteerd door Lou Diamond Phillips. Terwijl ze schoenen verkocht in een trendy boetiek in Los Angeles, ging een klant terug naar haar kantoor en vertelde haar supervisors dat ze net een man had ontmoet die een geweldige on-air persoonlijkheid zou zijn. De vrouw was een werknemer bij MTV, wat leidde tot Zano’s baan als presentator van MTV News’ Movie House. In 2003 kreeg hij de rol van Vince in The WB’s sitcom What I Like About You, met in de hoofdrollen Amanda Bynes en Jennie Garth. Zano maakte zijn debuut in het tweede seizoen en bleef tot het vierde en laatste seizoen, dat eindigde op 24 april 2006. Daarna werd hij gastheer en uitvoerend producent van zijn MTV-realityshow Why Can’t I Be You?
Het jaar daarop verscheen Zano naast Haylie Duff en Frankie Muniz in de onafhankelijke romantische komedie My Sexiest Year. De film, die gemengde kritieken kreeg, beleefde zijn wereldpremière op het Hamptons International Film Festival 2007. In 2008 was hij te zien in een bijrol tegenover Drake Bell in MGM’s tienerkomediefilm College. Later dat jaar was Zano ook te zien in Beverly Hills Chihuahua en Joy Ride 2: Dead Ahead. In 2009 speelde Zano mee in The Final Destination, het vierde deel van de Final Destination-filmreeks. Hij speelde ook een gastrol in de ABC sitcom Cougar Town, met Courteney Cox in de hoofdrol. In 2010 had hij een terugkerende rol in The CW’s Melrose Place.
In 2011 begon hij aan een terugkerende rol in 2 Broke Girls als Johnny, een graffiti artiest die regelmatig flirt met Max (Kat Dennings). In 2011 speelde hij ook mee in de romantische komedie Scents and Sensibility als Brandon. In 2012 scoorde Zano een terugkerende rol in een andere CW-serie, 90210, waarin hij een miljardair speelde die in zaken gaat met Annie (Shenae Grimes). Op 27 november 2011 speelde Zano als David Morretti in de ABC familiefilm met kerstthema Desperately Seeking Santa tegenover Laura Vandervoort. Vanaf december 2012 begon Zano aan een terugkerende rol in seizoen drie van de ABC sitcom Happy Endings als Pete, de nieuwe love interest van Penny.
In 2013 verscheen Zano in Mom als het vriendje van Anna Faris (hoofdpersoon) voor twee afleveringen.
In februari 2014 tekende Zano om de mannelijke hoofdrol te spelen in Liz Feldman en Ellen DeGeneres’ NBC comedy pilot One Big Happy. De show centreert op Lizzy (gespeeld door Elisha Cuthbert), een lesbische die zwanger raakt net als haar hetero mannelijke beste vriend Luke (de vader van het kind), gespeeld door Zano, ontmoet en trouwt met de liefde van zijn leven, Prudence. De show werd besteld om serie op 9 mei 2014, en debuteerde halverwege het seizoen in het begin van 2015. In 2015 speelde Zano de hoofdrol als Arthur, beschreven als het hebben van een harde schil, voortkomend uit jaren van moeilijke ervaringen in de buitenwereld die Dash vermeed, in de Fox-show Minority Report, gebaseerd op de gelijknamige film van Steven Spielberg uit 2002.
In 2016 werd Zano gecast als Dr. Nate Heywood/Citizen Steel, een historicus wiens grootvader de held was die bekend staat als Commander Steel, een lid van de Justice Society of America in The CW-show Legends of Tomorrow.